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神經元的光刺激

神經元的光刺激是一個新興的研究領域。透過將聚焦的光源照射到神經細胞上，使其去極化，從而實現神經元的放電。實現這一目標主要有兩種方法：用雷射照射神經元，產生區域性溫度梯度；以及將光敏感通道或受體引入神經細胞，使其對光敏感，類似於人眼視網膜中的視杆細胞和視錐細胞。與傳統使用的電刺激相比，光刺激的優勢在於精確度更高，對組織的損傷更小或沒有損傷。

電刺激與光刺激

與光刺激相比，電刺激存在固有的侷限性。為了誘發可靠的放電，電極必須與目標組織物理接觸或非常靠近。將電極引入神經組織會對其本身和周圍組織造成損傷。

在許多情況下，電極陣列被引入到導電組織中，允許電流擴散，進一步降低了可實現的空間解析度。

誘發的神經活動的測量經常受到刺激偽跡的汙染，而刺激偽跡比測量的神經活動大得多。在靠近激發部位的測量中，尤其如此。

相反，光刺激可以可靠地實現單個細胞或少量細胞群的激發。它不需要直接接觸目標組織，從而減少了對組織的損傷。最後，在激發刺激附近的神經反應的電記錄不會受到激發刺激的汙染。 儘管電刺激存在上述缺點，但它仍然是目前最成熟、最可靠的神經刺激方法。

紅外線刺激

紅外線刺激是基於紅外雷射在神經元內部誘導區域性溫度梯度。它不需要在刺激之前對細胞進行任何改造。低能量雷射不會對組織造成損傷，並能引起無偽跡的刺激。導致神經元放電的確切機制尚不清楚。然而研究表明，這種現象很可能是由於區域性光熱過程造成的。因此，紅外照射會產生侷限在小空間內的溫度梯度，在照射停止後迅速消失。高達 9°C 的區域性溫度升高被認為會導致分子構象發生變化，最終導致神經元放電。在高照射頻率下，熱量會累積，導致照射的組織逐漸升溫，最終損傷細胞。

光遺傳學

光遺傳學是透過引入外源基因使細胞對光敏感，從而實現對神經元放電模式進行時間和空間上的高解析度改變。這些基因可以在動物的基因改造中表達，也可以透過病毒等載體引入。今天使用的大多數光敏基因最初是在單細胞生物（如藻類或古細菌）中發現的。這些基因可以編碼光敏感離子通道或受體，產生對光刺激的各種反應。

從左到右的光神經放電操縱技術：ChR：藍光 (480 nm) 激動通道視紫紅質 (ChRs) 會導致通道開啟和 Na⁺ 流入。鈉離子流入會導致去極化，並引起神經元放電。HR：滷視紫紅質被黃光 (570 nm) 啟用。開放的通道允許氯離子進入細胞，導致超極化，從而抑制動作電位的形成。Opto-XR：動物視紫紅質（淺綠色）是構建體中的光敏感部分。胞內環（深綠色）被交換為目標通路的訊號序列。Opto-XR 激發會導致訊號轉導發生改變，從而影響細胞的反應和代謝。紅外照射：用紅外雷射脈衝照射細胞會區域性誘導熱梯度，並引起神經元放電。

為了啟用神經元，通常使用天然通道視紫紅質 (ChR) 或其經過基因工程改造的變體。ChRs 是光敏感的非特異性陽離子通道，在藍光 (480nm) 激發時會開啟。在神經細胞中，ChR 的開啟會導致鈉離子流入和膜去極化。 光敏感成分是全反式視黃醛，它也存在於人眼視網膜中。光會誘導構象變化為 13-順式視黃醛，使陽離子能夠穿過通道。 在視黃醛結合位點附近引入特定點突變可以改變通道的動力學特性和特異性。 將 ChR 連線到其他蛋白質可以建立具有多種功能的工具，例如對引入構建體的 *體內* 監測。

滷視紫紅質 (HR) 是光控氯離子泵，用於光啟用神經元抑制。黃光 (570nm) 對敏感神經元的光激發會導致氯離子匯入和超極化。 與 ChR 一樣，光敏分子也是全反式視黃醛。由於 HR 和 ChR 中視黃醛的穩定性不同，因此波長敏感性也不同，因此它們可以在同一個細胞中使用，並被分別靶向。這允許對神經迴路中的活動進行非常精確的控制。

為了光學控制細胞通路，開發了 Opto-XR 蛋白， 其中 X 代表目標訊號通路。Opto-XRs 由動物視紫紅質（牛、大鼠等）組成，其胞內域被交換為細胞的訊號序列。 這使得光學調節細胞的訊號通路成為可能。訊號序列可以透過光照射視紫紅質誘導的構象變化來啟用或失活。這使得特定啟用某些受體通路成為可能，例如血清素或腎上腺素訊號通路。

神經假體中的光學刺激

長期以來，電刺激一直用於在神經假體中誘發神經放電。然而，電流的擴散和電場的產生限制了可以實現的空間解析度。這限制了傳輸訊號的保真度。 在聽覺假體的情況下，最多可以實現大約二十個電極，這使得達到的聲音質量遠未達到預期目標。轉向基於光學技術的解決方案可以實現更小區域的啟用，從而增加可能感知到的音調數量。光學刺激技術的最新發展為克服這些障礙以及改進假體裝置和患者生活質量提供了方法。

人工耳蝸

對耳蝸和聽覺神經的紅外刺激已經在各種動物模型中（如齧齒動物和貓）進行了測試。光學變體在雷射刺激的區域方面表現出顯著的精度，該區域的大小與中等響度聲音啟用的區域大小大致相同。研究還表明，使用低能量紅外輻射，可以實現持續的刺激，而不會造成組織的逐漸加熱和損傷。這使得能夠在全天使用植入物而不會損害耳蝸系統。紅外刺激的主要缺點是與電刺激相比，能量消耗要高得多。

為了克服所述能量問題，研究人員開始在齧齒動物中測試光遺傳學方法。他們對小鼠進行了基因改造，使其在脊髓神經節神經元中表達通道視紫紅質。神經細胞的敏感性降低了誘導放電所需的能量，與紅外輻射相比降低了七倍（紅外：15 μJ，光遺傳：2 μJ，電：0.2 μJ）。因此，可以使用 μLED 而不是雷射來實現刺激。儘管取得了這些進展，但在不久的將來將這種技術應用於人類仍存在疑問。這主要是由於將遺傳物質病毒性地引入生物體中可能存在危險。迄今為止，只有極少數基因治療方法獲得了批准。必須實施並批准一種安全但仍有效的專門感染耳蝸器官的方法。

已經註冊了描述針對人類的潛在光學人工耳蝸的首批專利。這些植入物的工作原理類似於傳統的電植入物。但與電極不同，它們擁有 VCSEL（垂直腔面發射雷射器），這些雷射器由植入物的輸入裝置驅動。VCSEL 是雷射發射二極體，可以安裝在植入物的細小管中。雷射器指向 Corti 器官，並且可以比電極間隔更近，從而使植入物輸出通道的數量增加一倍以上。雷射二極體用於較高音調的訊號傳遞，而電極則驅動較低幅度的神經細胞。

前庭假體

前庭假體旨在恢復前庭系統功能障礙引起的不平衡問題。由於半規管相互連線，電流擴散是電刺激傳遞中的一個主要問題。電流擴散會導致額外刺激不需要的半規管，從而導致向大腦傳送錯誤的平衡訊號。已經研究了使用紅外輻射的可能性。對壺腹的輻射沒有誘發動作電位。刺激失敗的原因可能在於毛細胞對紅外輻射的不敏感。然而，前庭神經的光學刺激可能是可行的。目前尚不清楚是否可以透過這種方式單獨刺激來自不同壺腹的神經。