結構生物化學/阿爾茨海默病
阿爾茨海默病是一種痴呆症，是一種影響日常生活的精神能力下降。這種疾病會攻擊大腦，導致與記憶、思維和行為有關的問題。隨著時間的推移，症狀通常會惡化。通常認為阿爾茨海默病是衰老的結果，但這並非事實。衰老只是增加了患這種疾病的風險因素。目前，阿爾茨海默病還沒有治癒方法；治療通常只能減緩疾病的進展。
與阿爾茨海默病相關的有稱為β-澱粉樣蛋白的肽蛋白。它們存在於被診斷患有阿爾茨海默病的人的大腦中。研究人員一直在努力研究這些肽，以便他們能夠努力找到能夠幫助患者的治療方法（或治療方法）。要理解這一點，需要了解蛋白質的結構。由於結構複雜，只有有限的整理，但已經取得了進展。[1]
記憶 - 與阿爾茨海默病相關的記憶力減退持續存在，並且只會惡化。一些症狀可能包括
- 不斷重複同一句話
- 忘記對話、過去事件或未來約會
- 丟失物品
- 忘記家人姓名和關係
- 難以理解周圍環境，可能不知道何時何地
說話、寫作、思考和推理
- 剛開始在對話中難以找到合適的詞語
- 最終導致失去說話和寫作能力
- 最終可能難以理解對話或書面文字
- 判斷力差，反應遲緩
性格和行為改變
阿爾茨海默病的大腦退化可能會影響人們的感覺。患有阿爾茨海默病的人可能會經歷
- 抑鬱症
- 焦慮症
- 社交退縮
- 情緒波動
- 不信任他人
- 固執加劇
- 易怒和攻擊性
- 睡眠習慣改變
隨著疾病的進展，症狀可能會加重，導致更嚴重的記憶力減退、對時間和空間事件的混淆以及迷失方向。為了試圖瞭解症狀與疾病之間的相關性，必須瞭解在所有患者中普遍發現的蛋白質的結構 - β-澱粉樣蛋白 (Aβ) 肽。許多受阿爾茨海默病影響的人需要持續的關注和護理，因為他們無法進行基本的日常活動。
阿爾茨海默病的診斷可能包括完整的身體和神經系統檢查、CT（計算機斷層掃描）和MRI（磁共振成像）。大腦活檢並識別以下任何證據：神經纖維纏結、神經性斑塊和老年斑。神經纖維纏結是神經細胞內扭曲的蛋白質絲，它們會堵塞細胞，抑制神經遞質和神經細胞的功能。神經性斑塊是無效或垂死神經細胞的異常聚集體。老年斑是垂死神經細胞產生的蛋白質周圍的廢物區域。所有這些都可能是由阿爾茨海默病引起的或誘發阿爾茨海默病。
β-澱粉樣蛋白 (Aβ) 肽分離成不同的結構域。包括澱粉樣蛋白纖維、原纖維和寡聚體。這些一直處於研究中，希望能理解阿爾茨海默病。不幸的是，瞭解它們的整體結構一直很困難。B-澱粉樣蛋白 (AB) 肽在人體大腦中作為蛋白水解片段的蛋白質前體自然形成。特別是 AB 澱粉樣蛋白纖維形成了大腦中緻密斑塊的核心，導致阿爾茨海默病。
澱粉樣蛋白纖維被稱為纖維狀多肽，與分子間交叉β結構結合在一起。X射線衍射表明 B 鏈與彼此氫鍵結合，並沿軸線平行排列。B-澱粉樣蛋白 (AB) 肽是兩親性的，具有疏水的 C 端，持續約 37-42 個殘基，以及親水的 N 端。這些結構扭曲成交叉，估計長度約為 1 微米。AB 纖維的獨特之處在於它們的多分散性。這指的是它們適應不同排列的能力。這些排列包括纖維在原纖維數量上的差異，在方向上的差異，以及在亞結構上的差異。這些差異與人類相關，因為它可能導致摺疊、反應，最終導致人類的阿爾茨海默病程度。[1]
除了多分散性外，澱粉樣蛋白肽之間還存在進一步的多樣性，這是由於結構變形造成的。這包括不同的彎曲和扭曲。這些變形允許研究纖維的奈米級力學特性。
β-澱粉樣蛋白肽是在人腦中發現的一種天然形成的蛋白水解肽。它本質上是無結構的，這意味著它缺乏穩定的三級結構。許多 β-澱粉樣蛋白肽具有無序且未摺疊的結構，只能使用核磁共振 (NMR) 觀察到。該肽是兩親的，具有親水的 N 端和疏水的 C 端。C 端最多可以結合 36-43 個氨基酸殘基，從而形成了肽鏈的整體結構。大量的 β-澱粉樣蛋白亞型在一個氨基酸殘基上有所不同；許多與阿爾茨海默病密切相關。β-澱粉樣蛋白經歷許多複雜的纖維化途徑，形成中間結構，例如寡聚體、澱粉樣蛋白衍生的可擴散配體、球狀體、副核和原纖維。當這些中間體中的任何一個決定要堵塞腦血管壁時，阿爾茨海默病可能正在發展。
許多不同的澱粉樣蛋白多肽表現出共同的交叉β-摺疊結構。這些β-摺疊透過非共價鍵和氫鍵垂直連線到微晶骨架上，並且它們在摺疊之間具有平行構象。最近的研究已經證明了這些微晶的晶體學證據，稱為空間拉鍊，它們存在於許多澱粉樣纖維中。空間拉鍊是由兩條交叉β-摺疊組成，其側鏈類似於拉鍊。交叉β-摺疊構象存在乾燥和溼潤的介面。溼潤介面被水分子覆蓋，這在兩個相鄰摺疊之間造成了更大的距離。乾燥介面不含水，因此兩個相鄰摺疊之間的距離要近得多。雖然溼潤介面的極性側鏈透過氫鍵相互作用穩定，但乾燥介面的側鏈透過堆疊前述空間拉鍊而透過相鄰的側鏈整合在一起。不同長度殘基的不同β-澱粉樣蛋白更傾向於平行或反平行形式。β-澱粉樣蛋白還可以具有分段的平行和反平行結構。例如，殘基1-25具有一個構象。殘基26-43具有另一個構象。這些β-摺疊結構為β-澱粉樣蛋白賦予了許多可區分的特性。例如，β-澱粉樣蛋白對特定染料（如剛果紅和硫黃素T）具有高親和力。這些染料可以幫助標記和跟蹤β-澱粉樣蛋白在大腦中的活動。
已經對兩種形式的Aβ肽進行了研究：Aβ(1-40)和Aβ (1-42)。數字40和42指的是它們各自的殘基數量。據推測，Aβ(1-40)比Aβ(1-42)形式更具致病性。在用模型果蠅（Drosophilia melanogaster）進行實驗時，Aβ(1-42)被證明是有毒的，並導致更短的壽命。Aβ纖維是導致阿爾茨海默病的一個重要因素。人們推測，它是具有毒性的，最終會透過穿透細胞膜而殺死接觸到的細胞。據推測，這些肽的活性是細胞內的，而不是細胞外的。AB澱粉樣纖維是複雜的單元，會分離成不同的群體。要嘗試理解阿爾茨海默病，就意味著必須理解Aβ澱粉樣纖維的群體。這樣做將使研究人員和科學家能夠為疾病治療而努力。
分離Aβ澱粉樣肽通常很困難，因此從它們中獲得的資訊量非常有限。即使使用X射線晶體學，也尚未發現AB澱粉樣纖維的完整結構。許多其他形式的測量已被用來研究Aβ-澱粉樣蛋白。這些包括紅外光譜、核磁共振、質譜、電子順磁共振。不幸的是，收到的資料是相當間接的。最直接的方法是使用固態核磁共振和電鏡冷凍顯微鏡（cryo-EM）。這些允許以接近原子解析度區分Aβ澱粉樣纖維。它們提供化學位移，甚至鍵角。從這裡，它允許研究人員識別殘基及其摺疊結構。已經提出了許多Aβ肽模型。但由於必須考慮到在不同條件下不同的纖維可以構象，因此必須非常謹慎。Aβ纖維的一般模型是一個U形肽，稱為β-弧。[2]
最近的研究表明，大麻的活性成分Δ9-四氫大麻酚（THC）抑制了阿爾茨海默病病理中AChE誘導的β-澱粉樣蛋白聚集。一些研究已經證明了THC在對抗β-澱粉樣肽毒性方面提供神經保護的能力。阿爾茨海默病的原因之一是大腦中β-澱粉樣蛋白的沉積，這些區域對記憶和認知至關重要。這種沉積和在大腦中形成斑塊是由酶乙醯膽鹼酯酶（AChE）引起的。AChE是一種降解乙醯膽鹼的酶，進而增加釋放到突觸間隙的神經遞質量。它也充當變構效應器，加速大腦中澱粉樣纖維的形成。體外研究表明，AChE的抑制減少了大腦中β-澱粉樣蛋白的沉積，而THC是一種非常好的抑制劑。
使用AutoDock對THC與AChE的結合進行研究表明，THC對AChE具有很高的結合親和力。它們不僅結合良好，而且觀察到THC與AChE的羰基主鏈、Phe123和Ser125的殘基之間的相互作用。此外，使用穩態動力學測試了THC抑制AChE催化活性的能力。結果表明，THC以10.2 uM的Ki值抑制AChE。這個數字與目前市場上治療阿爾茨海默病的藥物相比具有競爭力。雖然THC顯示出相對於底物的競爭性抑制作用，但這並不一定需要THC與AChE活性位點之間存在直接相互作用。事實上，酶可以結合AChE上的PAS變構位點，同時仍然阻止進入AChE的活性位點，從而防止其沉積斑塊。這就是THC充當AChE底物的非競爭性抑制劑的原因。
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{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link) Invalid<ref>tag; name "pmid7668828" defined multiple times with different content - ↑ Roher AE, Lowenson JD, Clarke S, Woods AS, Cotter RJ, Gowing E, Ball MJ (November 1993). "beta-Amyloid-(1-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (22): 10836–40. Bibcode:1993PNAS...9010836R. doi:10.1073/pnas.90.22.10836. PMC 47873. PMID 8248178.
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