結構生物化學/抗生素

歷史

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抗生素最初是在 1928 年用青黴素生產的，並且非常有效。許多製藥公司以青黴素為榜樣，後來自行生產了其他抗生素產品。抗生素對人類、動物和活細菌產生了巨大的影響。根據 Hiroshi NIkaido 的文章“細菌的多重耐藥性”，估計每年生產 10 萬噸抗生素；由於它能夠治癒疾病並且很受歡迎，我們利用了這種優勢並過度使用抗生素；這導致了多重耐藥性。

抗生素的關鍵特性

抗生素在臨床環境中的使用受到抗生素的一些關鍵特性的指導

1. 抗生素具有選擇性毒性：這允許檢測細菌靶標，而不是身體需要的真核細胞。
2. 抗生素具有有限的活性範圍：因此，每種抗生素隻影響少數細菌種類，因此需要許多不同的抗生素。例如青黴素，它主要殺死革蘭氏陽性菌。另一方面，氨苄青黴素含有一個額外的氨基，允許穿透革蘭氏陰性菌的外膜。因此，氨苄青黴素比青黴素具有更廣泛的活性範圍。
3. 抗生素可能是殺菌的或抑菌的。
   1. 殺菌抗生素殺死細菌微生物。
   2. 抑菌抗生素阻止細菌生長。

為什麼人類細胞不受影響？

許多抗生素阻斷蛋白質合成。所有細胞生物，包括細菌，都有核糖體。所有核糖體都由蛋白質和核糖體 RNA 組成。但是，這些蛋白質的精確形狀在人類和細菌之間有幾種非常具體的不同之處。這對試圖開發殺菌藥物（稱為抗生素）的研究人員來說是一件好事，因為這意味著科學家可以設計出可以破壞細菌核糖體（以及細菌本身）而不影響人類宿主的療法。

多重耐藥性

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細菌對藥物的耐藥性可以透過以下兩種方式出現

1. 透過儲存和收集大量基因，並將它們分類以對抗該細胞內的單一藥物，或

2. 當越來越多的基因在“多藥外排泵” (Hiroshi, 2009, p. 119) 下組織起來時，並排出大量的藥物。

MecA 耐藥性

抗生素型別

儘管有 100 多種抗生素，但大多數抗生素只來自少數幾種藥物。這些是主要的抗生素類別

1. 氨基糖苷類它們主要用於對抗革蘭氏陰性菌引起的感染。據說細菌能夠提高對它的抗性；然而，細菌能夠提高對幾乎所有事物的抗性。氨基糖苷類可能導致的副作用是腎臟或耳朵損傷。氨基糖苷類主要的作用是阻止細菌在體內產生蛋白質。

2. 頭孢菌素頭孢菌素有 3 種不同的創造型別。代數越高，其革蘭氏陰性抗菌特性就越大。特別是在後期，頭孢菌素的抗菌特性更強，細菌不太可能對其產生耐藥性。這顯然是一個優勢，因為它意味著藥物將在更長的時間內保持有效。

3. 氟喹諾酮類這種型別的抗生素對幾種不同型別的細菌都有效，但它主要用於治療尿路感染 (UTI)、呼吸道感染和皮膚感染。在使用氟喹諾酮類藥物時，它會導致噁心、腹瀉、嘔吐或輕微的胃痛。它的作用機制是抑制細菌合成 DNA 的能力，因此細菌更難繁殖。

4. 青黴素這是 1929 年亞歷山大·弗萊明發現的第一種抗生素。青黴素主要用於治療牙齒感染、呼吸道感染、淋病、尿路感染 (UTI) 和皮膚感染。青黴素透過阻止細菌細胞壁的生長髮揮作用。最終，細胞壁會下降，並且細菌由於這種原因而隨著時間的推移而被殺死。雖然你可能會對這種抗生素過敏，但醫生認為青黴素非常安全。

5. 四環素類它們是在 20 世紀 40 年代首次被發現時最常見的抗生素。四環素最常見的用途是治療上呼吸道感染、性病、萊姆病、輕度痤瘡和斑疹傷寒。它們通常用於對抗多種不同的細菌感染。多西環素和米諾環素是四環素的型別。

6. 大環內酯類它們主要用於治療胃腸道和其他道感染。它們與易感細菌的核糖體結合，從而有助於避免任何蛋白質的產生。這有助於隨著時間的推移殺死所有壞細菌。大環內酯類唯一的實際副作用是它們會導致胃部不適，但沒有任何嚴重的副作用。

桿菌肽

桿菌肽是由細菌微生物產生的抗生素。桿菌肽抗生素是從枯草芽孢桿菌中分離出來的。桿菌肽是一種窄譜肽類抗生素，它抑制革蘭氏陽性菌的細胞壁合成。桿菌肽是新孢林藥膏中的主要成分，用於對抗由金黃色葡萄球菌和鏈球菌屬物種引起的皮膚感染。這種抗生素是在 1945 年首次被分離出來的。它旨在用於區域性，在皮膚上，用於消毒輕微割傷，而不應口服。桿菌肽通常不口服，因為它作為區域性抗生素更有效。

概述

桿菌肽對革蘭氏陽性菌最有效，因為革蘭氏陰性菌的細胞壁中有一個外膜。桿菌肽透過靶向細菌枯草桿菌肽，一種通常用於將肽聚糖的二糖單位跨細胞膜轉運到正在生長的肽聚糖鏈中的細胞質膜中的脂類，殺死細菌。

工作原理

在細菌肽聚糖的形成過程中，糖NAM和NAG在細胞內新磷酸化的細菌前體醇上相互連線。NAM-NAG二糖單元隨後透過細菌前體醇被轉運到細胞外膜。在二糖單元新增到正在生長的肽聚糖鏈後，細菌前體醇從NAM-NAG單元中去除。然後，這種細菌前體醇釋放出一個磷酸，然後去磷酸化的細菌前體醇移回細胞膜的胞質部分以重複迴圈。

桿菌肽透過與細菌前體醇結合發揮作用，恰好在二糖單元新增到正在生長的肽聚糖後。這抑制了細菌前體醇的去磷酸化，從而阻止了細菌前體醇在細胞內接受UDP-NAM。這樣，桿菌肽會導致細菌肽聚糖細胞壁的合成停止。正在生長的細菌隨後會由於細胞內部壓力增加而裂解。

副作用

副作用幾乎沒有，但在罕見的情況下，可能會發生過敏反應、皮疹、瘙癢、頭暈或呼吸困難。

利福黴素B

利福黴素B於1957年首次被發現，與其他六種利福黴素一起被發現：A、C、D、E、S和SV。利福黴素B是第一個被商業化的利福黴素。它在20世紀60年代被譽為對抗生素耐藥性結核病的解決方案。

機制

利福黴素B選擇性地結合到細菌RNA聚合酶以抑制mRNA的翻譯。它與聚合酶的β亞基結合，該亞基靠近Mg2+活化位點。當這種情況發生時，正在發育的肽鏈無法從RNA聚合酶中退出，它被卡住了。然而，重要的是要注意，利福黴素B僅在它與剛剛開始翻譯的RNA聚合酶結合時才有效，否則它無法阻止已經生長的肽鏈。

用途

利福黴素B非常有效地治療由分枝桿菌引起的細菌感染，分枝桿菌具有非常厚而蠟質的細胞壁，這使得針對細胞壁的抗生素（青黴素和萬古黴素）無效。其中一些疾病是結核病和麻風病。

放線菌素D

放線菌素D是第一個被發現具有抗癌特性的抗生素。它於1964年首次被使用。它被用作化療藥物。

機制

放線菌素D的結構使其能夠模擬核鹼基並插入鳥嘌呤和胞嘧啶之間。這阻止了RNA聚合酶繼續轉錄中的延伸過程。然而，問題是放線菌素D非選擇性地結合到任何DNA中，而不僅僅是細菌DNA。

用途

放線菌素D用作化療藥物以抑制DNA合成，從而抑制細胞分裂。這使得它對不受控制地分裂的腫瘤細胞特別有效。

副作用

由於放線菌素D並非用於治療感染，並且它不會專門靶向致病性DNA，因此它會抑制正常細胞中的DNA合成。其他副作用包括骨髓抑制、脫髮、疲勞、口腔潰瘍、食慾不振和腹瀉。

鏈黴素

鏈黴素是一種氨基糖苷類抗生素，它會影響細菌翻譯。

氨基糖苷類抗生素鏈黴素是由某些細菌產生的，以保護自己免受競爭性細菌的侵害。它們特別有效是因為它們具有特異性：它們攻擊細菌核糖體，破壞細菌中的蛋白質合成，但它們不會攻擊許多其他生物體（包括人體中的核糖體）的核糖體。因此，它構成了控制細菌感染而對我們自身細胞幾乎沒有副作用的完美抗生素藥物。

機制

鏈黴素結合到30S核糖體亞基的16S rRNA和蛋白質S12，從而抑制70S細菌核糖體的形成。在低濃度的鏈黴素中，翻譯可以發生，但核糖體的A位點允許不準確的密碼子和反密碼子的匹配，導致蛋白質的錯誤翻譯。

細菌耐藥性

細菌可以透過在S12中啟動突變來對抗鏈黴素，從而使鏈黴素無法結合。細菌也可以修改鏈黴素，使其無法與特定分子結合。

影響

鏈黴素會影響細菌蛋白質合成。它會影響信使RNA的讀取方式，導致翻譯錯誤並抑制核糖體沿著mRNA鏈的有序移動。它還會阻止核糖體在完成蛋白質合成後的迴圈利用。

四環素

四環素是一種會影響細菌翻譯的抗生素。使用四環素或多西環素作為抗生素治療的優勢在於它具有廣譜性，這意味著該抗生素可以對抗多種細菌菌株，例如支原體屬，立克次體立克次體（引起落基山斑疹熱）和沙眼衣原體。

機制

四環素阻止tRNA結合到A位點，從而停止蛋白質的合成。它是透過結合到16S rRNA位點來實現這一點的，因此新的tRNA無法新增到該位點。

細菌耐藥性

當細菌轉運系統將抗生素移動到細菌細胞外部時，就會出現對四環素的耐藥性，因此四環素不再影響細胞。

氯黴素

氯黴素是一種會影響細菌翻譯的抗生素。

機制

氯黴素透過攻擊50S核糖體亞基來阻止翻譯。在攻擊50S亞基時，氯黴素會結合到23S rRNA上的肽醯轉移酶位點。這種肽醯轉移酶用於將新的氨基酸與現有的翻譯蛋白鏈結合。因此，氯黴素的結合會阻止肽鍵的形成。

細菌耐藥性

細菌透過產生氯黴素乙醯轉移酶，一種透過改變抗生素的結構而阻止氯黴素任何活性的酶，來對抗氯黴素。

紅黴素

紅黴素是一種屬於大環內酯類的抗生素，其特徵是含有 12-22 個碳原子的內酯環。紅黴素或阿奇黴素可以治療革蘭氏陽性菌株，如引起白喉的Corynebacterium diphtheriae，以及革蘭氏陰性菌，如引起百日咳的Bordetella pertussis。

機制

紅黴素透過結合在肽醯轉移酶腔蛋白 L15 和 23S rRNA 上，與 50S 核糖體亞基結合。這種結合會導致肽醯-tRNA 從 P 位點彈出。

細菌耐藥性

一些細菌透過在 L15 中發生突變而對紅黴素產生耐藥性，從而無法結合。細菌還可以透過使用一種酶甲基化 23S rRNA 的區域來減少紅黴素的結合，從而抑制 L15 的結合。

萬古黴素

萬古黴素於 1952 年從婆羅洲土壤樣本中的Streptomyces orientalis中分離出來；發現它對大多數革蘭氏陽性菌有效。它在其發現時尤其寶貴，因為它對當時對其他抗生素具有耐藥性的許多生物體起作用。它於 1958 年獲得美國 FDA 批准，並在該十年中迅速流行。由於對毒性的擔憂，萬古黴素在隨後的幾年中不再流行。它在 1980 年代重新出現，到 1987 年，歐洲和美國開始出現耐藥性報告。

機制

這種抗生素透過靶向生長細菌細胞壁上肽聚糖鏈的末端 D-丙氨醯-D-丙氨酸發揮作用；它與該丙氨酸二聚體結合並阻止保護性細胞壁形成。

耐藥性

耐藥細菌已經改變了這種雙丙氨酸鏈，使其成為 D-丙氨醯-D-乳酸或 D-丙氨醯-D-絲氨酸（取決於耐藥菌種的分類）；對此，萬古黴素無效。實驗表明，對於某些萬古黴素耐藥菌株，泰科普蘭和慶大黴素聯合用藥比單獨使用萬古黴素或泰科普蘭更有效。另一種萬古黴素耐藥菌株對高劑量糖肽有反應。最終，一項研究建議使用包含慶大黴素的聯合藥物治療。

臨床劑量和用法

沒有報告標準臨床劑量，但過去一直流行使用諾模圖。臨床萬古黴素使用中持續存在的一個問題是，血清水平沒有得到一致監測或廣泛研究。一些醫生從不監測血清，偶爾監測一次，或者在患者服用萬古黴素時堅持經常監測。這是未來需要解決的一個問題，以便有效地使用萬古黴素。

青黴素 G

青黴素 G 是一種由真菌微生物製成的抗生素。這種從青黴菌屬中分離出來的抗生素透過阻止酶在肽聚糖中產生氨基酸交聯來抑制真菌的細胞壁合成。因此，這種抗生素用於革蘭氏陽性菌，它們含有厚厚的肽聚糖層。

結構成分

1. 噻唑烷環

2. β-內醯胺環

3. R-基團（側鏈不同）

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頭孢菌素 C

頭孢菌素 C 是一種由真菌微生物製成的抗生素。這種抗生素用於革蘭氏陽性菌，並從頭孢菌屬菌中分離出來，頭孢菌屬菌是一種黴菌。頭孢菌素 C 可有助於抑制真菌細胞壁合成，並含有 β-內醯胺基團和用於修飾的 R-基團。

優點

1. 比青黴素更廣譜

2. 比青黴素過敏反應更少

3. 對青黴素酶（細菌製造的破壞青黴素的酶）有耐藥性

缺點

1. 從腸道吸收不良

2. 藥物以非口服途徑給藥（非口服），透過靜脈注射（靜脈注射）或肌肉注射（肌肉注射）

銀

銀自 19 世紀以來就被人們所知曉並用作抗菌劑，1998 年的一項研究對這種治療方法進行了檢查並嘗試最佳化。儘管細菌確實對其他形式的抗生素產生了耐藥性，但目前還沒有細菌對抗菌銀產生耐藥性的報道（儘管重金屬耐藥基因確實存在，並且與抗生素耐藥基因相關）。

機制

銀離子對細菌有毒，因為它們會阻斷細菌功能必不可少的幾個過程：銀離子會阻止呼吸酶正常工作，阻斷電子傳遞系統的一些部分，並損害一些 DNA 功能。

體外試驗

過去，乳膏形式的銀離子曾經過測試，發現由於乳膏的性質（它們往往會變幹，患者覺得更換敷料不舒服）而效果不佳。非常強的離子溶液被證明會刺激皮膚。在一項由 Wright 等人進行的研究中，測試了三種不同的銀化合物在敷料中的遞送方式：敷料中的硝酸銀、敷料中的磺胺嘧啶銀和敷料中的奈米晶體銀。這些被接種了對幾種抗生素都具有耐藥性的細菌菌株；細菌被分離並重新培養，並測量細菌再生長情況。奈米晶體銀敷料最明顯地減少了再生長。它不像另外兩種治療方法那樣刺激皮膚。此外，血清蛋白（在本研究中透過小牛血清溶液測試）並沒有降低奈米晶體銀治療的功效。這種治療方法在臨床環境中可能非常有價值。

結果

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許多細菌已經對現有的抗生素產生耐藥性。此外，一些疾病如金黃色葡萄球菌（MRSA）對大多數藥物沒有反應，因為它們對大多數抗生素產生了耐藥性。這些只能用“儲備抗生素”治療，通常保留用於危及生命的全身感染，如萬古黴素。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌囊腫爆炸

蛋白質合成

抗生素是一種抑制微生物生長或將其破壞的藥物。與真核生物的 80S 核糖體相比，細菌具有 70S 核糖體，它們使用抗生素來阻斷蛋白質的合成。當抗生素能夠結合並干擾細菌中“蛋白質合成起始複合物”的形成時，它就具有盈利能力。我們需要抗生素來對抗細菌。因此，抗生素的存在是為了打斷細菌的生長發育。線粒體中的核糖體與細菌中的核糖體之間的區別在於，抗生素會影響其功能。

參考文獻

Nikaido, Hiroshi. "細菌的多藥耐藥性。"Annu. Rev. Biochem. (2009): 119-46. 網頁。

圖片：維基百科

http://www.emedexpert.com/classes/antibiotics.shtml

http://www.emedicinehealth.com/antibiotics/article_em.htm

http://www.medicinenet.com/bacitracin-topical/article.htm

Davis, Alison. (2006). 細胞內部。美國國立衛生研究院，9。