結構生物化學/生物資訊學/組合化學
組合化學代表著化學和生物學的融合。它涉及使用計算機和技術來建立大量不同但結構相關/相似的分子，以研究特定分子及其衍生物。在常見的用法中，首先透過計算機建立“虛擬庫”，以建立要研究的不同分子的彙編。從該庫中，將選擇特定的分子在實驗室中合成，並進一步分析其所需特徵。這種技術非常有用，因為它可以大量生產各種不同的分子集合，這些分子具有有限的條件變異性，從而能夠進行大規模篩選以篩選特定特徵。您可以透過建立大量分子並選擇特定功能來模擬進化過程。
組合化學是一種用於快速合成不同物質的方法。與傳統的化學方法相比，這些方法費時費力，化合物每次只能單獨合成，而組合化學是一種非常有用且快速的方法。組合化學用於透過組合一套構建塊來合成大量化學化合物。它快速合成不同的物質。
組合化學建立大量分子並選擇特定功能。它需要三個步驟：- 生成多樣化群體- 根據某些適應性標準選擇成員- 繁殖以在這類更適應的成員中豐富群體
組合化學對製藥行業的影響最大，主要用於藥物發現和研究，以及農用化學品行業。在以最佳化特定活性或特徵為目標的研究領域，組合化學可用於追蹤實現此目標的分子和反應。
製藥公司需要改進藥物並更快地向公眾提供藥物。通常，只有1/10000種合成的藥物被考慮用於市場營銷，並且該過程可能需要長達12年才能完成，這意味著要花費數百萬美元。由於科學家每年只能合成少量化合物，因此需要一種更快合成藥物的新技術，而組合化學應運而生。1
組合化學被認為是合成大量分子，使所有可能的試劑組合在同一時間發生反應。2 這些組合反應是在微孔板中進行的，微孔板有幾個類似於短試管的孔。透過記錄每個孔中放置的確切試劑變異，可以確定發生在每個孔中以產生獲得的產物的單獨的同步反應。1
在這些微孔板中執行組合反應，會產生化學文庫，對其進行篩選和分析以確定其中每個化合物的性質。然後，計算化學發揮作用，以維護一個關於文庫中每個化合物周圍的不同特徵的有序資料庫，例如試劑的結構及其數量、反應特徵、孔中細胞的位置、完成的測試結果等等。資訊。1
最初，組合化學被認為是一種合成和表徵化合物集合並篩選其有用性質的技術。它主要集中在肽和寡核苷酸文庫的合成上。然後，一段時間後，該領域的重點從大型化學化合物轉向合成小型藥物作為有機化合物。在過去幾年中，組合化學已成為許多製藥公司藥物發現的激動人心的新正規化。
同時，研究人員不斷尋找方法來提高組合化學的能力，開發了以下技術
1. 越來越多的趨勢是合成複雜的天然產物樣文庫
2. 越來越關注旨在將合成與純化相結合的“相轉移”技術
3. 純化和分析策略，例如使用超臨界流體色譜
4. 將組合化學應用於新的靶標，例如核受體
儘管組合化學在成本和時間方面都更加高效，但與傳統的藥物設計一樣，它仍然依賴於有機合成方法。然而，用於組合化學的大量化合物庫不會產生活性化合物，導致需要直接定位活性成分的方法。這種方法稱為組合有機合成 (COS)，是一種系統且重複的方法，它使用化學構建塊來形成無數化學化合物。有三種不同的 COS 方法：陣列、空間可定址合成、編碼混合物合成和解卷積。
第一種方法，陣列、空間可定址合成，根據化學構建塊的個體位置對它們進行分組；因此，允許透過其位置識別活性化合物。第二種策略，編碼混合物合成，使用惰性化學標籤（如核苷酸或肽）來識別每種化合物。第三種技術，解卷積，組合地合成許多化合物混合物，以追求最活躍的組合。
藥物研究和設計在過去幾十年中取得了重大進展，並且仍然是一個正在進行的行業。在藥物設計的世界中，許多不同的子類別，一個特定的分支已經引起了越來越多的關注：建立疾病特異性藥物遞送載體。藥物遞送裝置主要用於治療癌症等疾病，因為目前的治療方法（化療）也會損害人體必需的和非致病組織。
軟的、兩親性的聚合物在建立高效的藥物遞送載體方面可能具有很大的用途。聚合物的理想特性如下：可生物降解、生物相容性和高分子量。因此，廣泛存在的聚乳酸聚合物為模擬聚合物提供了可行的基礎。透過利用幾種已知的合成方法，研究人員提出了一種建立潛在的新型兩親性生物分子的方法 [5]。
醛與特定設計的異腈反應生成建立聚（α-羥基酸）聚合物所需的α-羥基酸單體 [6]。由於可以使用任何醛，因此可以在聚合物主鏈中加入許多功能。特別是，可以使用降冰片烯部分。降冰片烯可以參與廣泛使用的開環複分解聚合 (ROMP)。串聯使用兩種聚合模式開闢了大量的功能化和藥物摻入，以及對兩親性的微調。右側的圖片顯示了一種合成方案，用於獲得雙功能化α-羥基酸單體。
兩親性聚合物將與親水性成分暴露在體內的水性環境中形成膠束聚集體。聚乙二醇可用於兩親性區域，這將使藥物封裝的聚集體溶解並與患者的生物化學相容。透過將疾病特異性抗體整合到聚合物的功能中，膠束聚集體可以尋找癌症，並施加致命劑量的藥物。
RNA 分析的一個有用應用可以使科學家合成用於預期功能的特定 RNA 序列。該過程本身相當簡單。首先，合成大量完全隨機的 RNA 序列，實際上沒有考慮實際用途。然後，將 RNA 集合洗脫到一個專用於選擇符合所需功能的 RNA 的柱子上，例如 ATP 結合，其中該柱子將僅充滿與 ATP 鍵合的分子。自然，只有與該功能結合的 RNA 才能留在柱子中，這些 RNA 可以透過簡單地洗脫柱子中的其餘部分來隔離，以便進一步測試。透過這種隨機選擇過程，科學家幾乎可以建立 RNA 來執行任何功能。以下合成可以在幾個步驟中總結
1. 最初，在給定群體中，存在一個包含各種分子的隨機 RNA 庫，該庫被插入 ATP 親和柱中。
2. 發生一個選擇過程，其中僅隔離具有所需結合或反應特性的特定分子。
3. 剩餘的 RNA 分子在分離過程中被保留下來，然後透過聚合酶鏈式反應 (PCR) 進行強烈的擴增。
4. 複製過程中發生的錯誤被視為引入到這一代 RNA 中的額外變異。透過將 RNA 逆轉錄為 DNA，然後將 DNA 逆轉錄回 RNA 來誘導錯誤，從而增加錯誤和突變的可能性。新的 RNA 群體隨後會被重新引入到色譜柱中，進行進一步的 ATP 分析。最終從試管中出現的結構被認為是 RNA 在過去可能存在的合理結構。
PCR 擴增 DNA 的技術已被用於對古代生物的 DNA 進行測序，例如尼安德特人。結果表明，智人的 DNA 存在 22 到 36 個替換，而黑猩猩則有 55 個替換。這些結果表明尼安德特人和智人擁有共同的祖先。
最早的組合化學庫是基於肽的（由幾種單體單元組成，即 20 種氨基酸）。其他寡聚庫（來自碳水化合物、核酸等）也是透過將組分 A 新增到 B 中製成的，得到 AB，然後新增 C 得到 ABC，新增 D…1
這曾經是建立組合化學庫的主要技術，直到 DeWitt3 進行了苯並二氮卓（苯環與二氮卓環的融合）庫的合成。這些庫不是使用與寡聚庫相同的技術，而是基於在不同位置將多個 R 取代基鏈連線到一個分子上。庫中獲得的產物數量透過將主分子（在本例中為苯並二氮卓）上使用的取代基鏈數量相乘來計算。R 基團被稱為官能團，而它們在中心分子上連線的點被稱為多樣性點。1
有兩種透過組合化學合成庫的方法：1. 使用固相合成 2. 透過溶液相合成
固相合成 這種技術可以輕鬆分離和操作產物，並且具有簡單的控制系統（自動化）。可以使用過量的試劑來完成反應。但它也有一些缺點，例如固體載體的特異性，不允許進行某些化學反應。
溶液相合成 相反，溶液相合成允許在不考慮固體載體的情況下，以任何數量更好地操作樣品（一旦分離）。它的缺點是樣品分離困難，因此科學家們正在努力實施使用能產生純產物（或至少可以輕鬆純化的產物）的反應物。1
儘管組合化學在過去二十年中一直是早期藥物發現的重要組成部分，但迄今為止，FDA 只批准了一種組合化學合成的化學物質用於臨床應用（索拉非尼，一種用於腎癌的多激酶抑制劑）（Newman & Cragg 2007）。對這種方法成功率低的分析表明，這可能與組合化學產物所涵蓋的化學空間有限有關。當比較組合化學庫中的化合物與已批准藥物和天然產物的性質時，人們注意到組合化學庫特別缺乏手性，以及結構剛性，而這兩種性質都被廣泛認為是藥物樣性質。雖然天然產物藥物發現近年來在製藥行業中並不流行，但很大一部分新化學實體仍然是天然衍生化合物，因此有人建議，可以透過提高篩選庫的化學多樣性來提高組合化學的有效性。由於手性和剛性是將已批准藥物和天然產物與組合化學庫中的化合物區分開來的兩個最重要的特徵，因此在所謂的多樣性導向庫中強調了這兩個問題，例如旨在覆蓋化學空間而不是僅僅大量化合物的化合物集合。
眾所周知，整合所有型別的化學、生物學和混合資訊對於組合化學技術來說是異常困難且重要的。因此，如果沒有管理所有資訊，庫就不能像預期那樣發揮作用。例如，如果一位科學家試圖合成產品“A”，庫必須能夠顯示合成“A”所需的所有資訊，例如關鍵試劑、成本或反應程式是否可靠等。這是因為根據研究人員的不同，他們會問不同的問題。
進化需要三個過程
1. 生成多樣化的人群
2. 根據某些適應性標準選擇成員
3. 繁殖，使這些人群中更適應的成員得到豐富。
分子進化主要發生在突變過程中，突變是細胞遺傳物質的變化。它們可以在複製錯誤期間發生，或者由於接觸化學物質和輻射而發生。自然選擇會消除不太有利的突變。分子進化下的關鍵主題是研究酶功能的進化和研究核酸。核酸已經顯示出物種的差異，因為它們被稱為“分子鐘”。
- W.A. Warr, 計算化學百科全書。組合化學，John Wiley & Sons, Ltd。
- S. R. Wilson 和 A. W. Czarnik（編輯），組合化學。合成與應用，Wiley，紐約，1997 年。
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- http://www.netsci.org/Science/Combichem/feature02.html
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- Kobayashi, Y.，Buller, J.M.，Gilley, B.C.，Org. Lett.，2007 年，9（18），第 3631-3634 頁