結構生物化學/布魯克-斯皮格勒綜合徵
布魯克-斯皮格勒綜合徵是一種涉及皮膚附屬器（例如毛囊和汗腺）發展而來的皮膚腫瘤的疾病。它是由抑癌基因 CYLD 的突變引起的。CYLD 是一個人類基因，充當去泛素化酶。
去泛素化酶 (DUBs) 屬於一大類蛋白酶。它們調節泛素介導的途徑。它們還透過直接或間接關聯與蛋白酶體一起發揮作用。它們參與許多生物學功能階段：細胞生長、細胞分化、細胞發育、腫瘤發生、神經元疾病和轉錄調控。
DUBs 用作從 C 末端延伸肽和線性多泛素融合體中去除泛素的催化劑。DUBs 通常在體外含有酯酶和醯胺酶活性。泛素酯和泛素醯胺香豆素用作活性測定的底物。
DUBs 分為兩個類別。其中之一是泛素 C 末端水解酶 (UCHs)。它們是尺寸小的酶，充當從泛素 C 末端去除肽和小分子的催化劑。UCHs 通常不能從蛋白質綴合物中生成單體泛素或拆解多泛素鏈。
另一組是泛素特異性蛋白酶 (USPs/UBPs)。與 UCHs 相比，它們的尺寸更大。它們通常包含 N 末端延伸，可用於底物識別、亞細胞定位和蛋白質-蛋白質相互作用。它們還可以從蛋白質綴合物中去除泛素並拆解泛素鏈。Isopeptidase T (IsoT) 是 USP 的一個例子。它能夠結合泛素並拆解遊離的多泛素鏈[1]
CYLD 是去泛素化酶之一，負向調節 NFKB 活性。NFKB（核因子κβ；或核因子 KB）是一種轉錄調節因子。它在免疫系統中很重要，並且它們調節許多基因的表達，這些基因對於腫瘤發生、自身免疫性疾病、癌症、細胞凋亡和炎症的調節至關重要。CYLD 提供製造一種蛋白質的指令，以幫助調節 NFKB。這種蛋白質使細胞對訊號做出適當反應，以在細胞變得異常時自我毀滅。CYLD 作為一種抑癌基因，抑制細胞的無控制生長和分裂。突變通常發生在 CYLD 的 C 末端，該末端包含一個 DUB 結構域。其功能與參與 NFkB 啟用的訊號轉導有關 12、13、14。CYLD 突變會破壞 DUB 催化活性，導致細胞死亡抵抗和腫瘤發生。
CYLD 的抑癌活性取決於抑制 NFKB 的抗凋亡活性的能力。當 CYLD 透過 RNA 干擾耗盡時，細胞存活凋亡的刺激劑會增加。
患有布魯克-斯皮格勒綜合徵的患者有 20 個 CYLD 基因突變。患者在出生時每個細胞中 CYLD 基因的一個複製中發生突變，導致 CYLD 蛋白生成的抑制。此外，在某些細胞的 CYLD 基因的另一個複製中存在另一個突變，導致基因改變。如果 CYLD 基因的兩個複製中都存在突變，則不會有關於異常細胞凋亡的指令。NFKB 的調節將被抑制。因此，細胞將快速分裂，導致腫瘤形成。將在皮膚附屬器中形成多個非癌性腫瘤。由於 CYLD 突變，可能形成的不同型別的皮膚附屬器包括螺旋腺瘤（汗腺腫瘤）、毛髮上皮瘤（毛囊腫瘤）和圓柱瘤（毛囊腫瘤）。
如果患者在 CYLD 基因中具有 22 個突變，他們將發展為多發性家族性毛髮上皮瘤，並且他們將有許多毛髮上皮瘤。如果患者有 30 個 CYLD 基因突變，他們將發展為家族性圓柱瘤。患者將有更多圓柱瘤。所有患者出生時都帶有突變的 CYLD 基因，並且在 CYLD 基因的另一個複製中發生另一個突變（類似於布魯克-斯皮格勒綜合徵）。[2][3][4][5]
CYLD 基因組位置的影像：http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CYLD
如上所述，CYLD 負向調節 NFKB 活性。NFKB 是一種蛋白質，由 Rel 家族轉錄因子的不同成員組成。它們透過作為二聚體轉錄因子來控制調節許多生物過程的基因。NFKB 隱藏在細胞質中，並與抑制蛋白 IkBa、IkBb、IkBg 和 IkBe 結合。當 NFKB 被啟用時，會發生 IkB 的磷酸化，然後發生其泛素化和降解。這會導致 NFKB 亞基上暴露核定位訊號，並將其轉運到細胞核中。在細胞核中，NFKB 結合具有特定序列（5'GGGACTTTCC3'）的基因，並激活其轉錄。IkB 由包含 IKK1/IKKa、IKK2/IKKb 和 IKK3/IKKg 的 IkB 激酶複合體磷酸化。它們磷酸化 IkB，導致其泛素化和降解。啟用劑腫瘤壞死因子與它的受體結合，並招募 TNF 受體死亡域 (TRADD)。TRADD 結合 TNF 受體相關因子 (TRAF2)。TRAF2 招募 NFKB 可誘導激酶。IKK1 和 IKK2 可以被 MAP 激酶 NIK/MEKK1 磷酸化，並且它們可以磷酸化 IkBa 和 IkBb。TRAF2 也具有與 A20 相互作用的能力。A20 是一種鋅指蛋白，其表達由啟用 NFKB 的試劑誘導。它用於抑制 TRAF2 介導的 NFKB 啟用。它也被用作抑制 TNF 和 IL-1 誘導的 NFKB 啟用的抑制劑。因此，A20 被認為是 NFKB 啟用的抑制劑。[6]
有兩個途徑
1. 典型途徑
NFkB/Rel 蛋白被 IkB 蛋白結合並抑制。IKK 複合體被促炎細胞因子、LPS、生長因子和抗原受體啟用。IKK 複合體磷酸化 IkB 蛋白，導致泛素化和蛋白酶體降解，NFkB/Rel 複合體會釋放出來。NFkB/Rel 複合體也透過磷酸化被啟用，並轉運到細胞核中，誘導靶基因表達。
2. 非典型途徑
NFkB2 p100/RelB 複合體在細胞質中保持不活躍。IKKα 複合體被透過一組受體中的訊號啟用。啟用的 IKKα 磷酸化 NFkB p100 中的 C 末端殘基，導致其泛素化和蛋白酶體加工為 NFkB2 p52。NFkB p52/RelB 複合體轉運到細胞核中，誘導靶基因表達。[7]
- ↑ http://www.rndsystems.com/molecule_group.aspx?g=2619&r=15
- ↑ http://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-cylindromatosis
- ↑ http://ghr.nlm.nih.gov/gene/CYLD
- ↑ http://www.signaling-gateway.org/update/updates/200310/nrc1202.html
- ↑ http://www.nature.com/nri/journal/v8/n7/full/nri2337.html
- ↑ http://www.biocarta.com/pathfiles/m_nfkbpathway.asp
- ↑ http://www.cellsignal.com/reference/pathway/NF_kappaB.html