結構生物化學/Cdc48

概述 Cdc48 是一種六聚體蛋白，屬於一組稱為 ATPase 的酶。過去的研究表明，它有助於控制蛋白質活動的質量，例如：內質網相關蛋白降解 (ERAD)、轉錄和代謝調節、DNA 損傷反應等等。新的研究表明，Cdc48 透過在細胞處於壓力狀態下幫助將受損蛋白質儲存到聚集體中，並在稍後破壞受損蛋白質來調節受損蛋白質的降解。

結構 Cdc48 是一種六聚體蛋白。它有一箇中心核心，六個原體連線到它以形成一個環。構成原體的四個結構域是氨基末端、AAA 區域（D1 和 D2）和羧基尾部。有 12 個 ATPase 活性位點用於 ATP 水解反應。當水解反應發生時，Cdc48 會改變其形狀，透過操縱六個原體來實現環的開啟和關閉。此外，不同的溫度允許結構域的不同部分比其他部分更活躍。例如，D1 結構域在 60˚C 時以最大效率工作，而 D2 結構域在 37˚C 時工作效率更高。此外，構象變化是必要的，因為它會影響蛋白質的功能。如果蛋白質不工作，會導致細胞死亡。此外，羧基尾部可以被磷酸化和乙醯化，這會影響蛋白質的 ATPase 活性、定位和結合能力。

功能 Cdc48 的功能在很大程度上取決於其輔助因子。每個輔助因子都對該蛋白質進行程式設計，使其執行特定功能。同時，底物加工因子將結合到蛋白質上以指導蛋白質的路徑。該蛋白質最著名的功能之一是內質網相關蛋白降解。Cdc49 與 Udf1 和 Np14 形成複合物，然後與 ERAD 泛素化底物結合。因此，此動作會導致一系列反應，導致受損蛋白質在蛋白酶體中降解。Cdc48 參與的另一個作用是線粒體蛋白降解。在此，Vms1 取代 Ufd1 與 Cdc48 形成複合物。當細胞暴露於雷帕黴素或過氧化氫時，這會啟用 Cdc48 被移動到線粒體膜以在稱為 UPS 的過程中降解選定的線粒體蛋白質。新的研究表明，一種名為 E3 連線酶帕金的蛋白質和 Cdc48 有助於防止受損的線粒體蛋白質與健康的線粒體蛋白質融合。Cdc49 也在細胞質蛋白降解中發揮作用。與 ERAD 類似，Cdc48 形成相同的複合物。然而，其作用不同，它透過從葡萄糖誘導降解缺陷 (Gid) 複合物中去除泛素化酶來創造鬆散的末端，以便受損的蛋白質可以進入蛋白酶體進行降解。在核蛋白降解中，Cdc48 複合物透過其輔助因子 Ubx4 和 Ubx5 來幫助展開和拆解有缺陷的蛋白質。核糖體吞噬是另一個依賴於 Cdc48 的過程。在這裡，成熟的核糖體被降解，以確保細胞能夠存活。Cdc49 與 Ubp3 和 Bre5 配對以去泛素化核糖體。

來源 Buchberger, Alexander, Hilt, Wolfgang, Stolz, Alexandra, Wolf H. Dieter. “Cdc48: a power machine in protein degradation”. Trends in Biochemical Sciences. October 2011.