結構生物化學/細胞衰老
隨著時間的推移，細胞增殖能力下降。每個細胞都被程式設計為進行一定數量的細胞分裂，在這段時間結束後，增殖就會停止。細胞進入靜止狀態，之後透過凋亡過程經歷細胞死亡。
衰老是不可避免的，因為它是一種隨著時間的推移而累積的損傷，最終會影響生物體的功能和生存。這很明顯，因為損傷的積累是由生物系統無法長時間維持和保護體細胞造成的。有幾種方法會導致衰老。一種方法是由生理系統輸出的退化所描述的，這直接導致功能下降。功能下降改變了細胞數量，影響了細胞的代謝記錄。這種簡單的途徑可以作為分析衰老過程中的方法框架。生理和代謝過程所有生物體功能被描述為一組相互作用以及與環境相互作用的生理系統。它們系統只能透過“輸入”和“輸出”與其他系統進行交流。左側的圖表顯示了生理系統的網路，它概述了生物體功能。隨著時間的推移，當輸出變得不合適並損害生物體功能時，系統就會衰老。生物體衰老的漸進性功能障礙是由於一些外部力量的影響而下降造成的。生理下降從進化的角度來看，自然選擇將試圖最大限度地提高組織的生殖成功率，以減緩死亡率。相反，生物體內的許多生理系統將以相似的速度磨損。相似的功能下降率可能是因為功能失調的系統的輸出可能直接與其他系統相連。對類似速率的另一種可能的解釋是，不同生理系統中存在共同的衰老過程。例如，單個基因的突變可以改善許多與衰老相關的損傷。此外，進化對衰老的影響增加了不同生物體中相似衰老過程的可能性。細胞數量細胞數量變化與衰老直接相關。系統輸出的變化受其組成細胞變化的影響。即使是細胞外基質外骨骼的變化也可以歸因於細胞功能的變化。細胞外碎片（如脂肪斑塊）的積累會導致巨噬細胞功能障礙。即使是與年齡相關的修飾，如糖基化介導的血管壁彈性喪失或晶狀體蛋白損傷，也會影響細胞功能的有效性。由於修飾發生在與細胞變化相同的層次結構級別，因此它們本質上會像細胞功能一樣影響系統功能。因此，衰老過程中生理系統的下降是由細胞數量的變化和/或系統非細胞成分的變化造成的。代謝控制分析 (MCA) 和衰老MCA 已被用於描述代謝途徑和網路的控制和調節。每個酶促步驟的活性變化很小，並且整體通量的影響被確定。對控制的簡單定義是，通量變化越大，該酶對通量的控制就越大。因此，控制通量是途徑的性質，可以共享控制並隨著代謝條件的變化而分配控制。該研究領域還需要進一步的研究，但科學家已經建立了一個堅實的基礎，他們可以在其基礎上進行實驗構建。
有三種主要的死亡形式被廣泛認可：凋亡死亡、自噬死亡和壞死死亡。凋亡死亡也被稱為程式性細胞死亡。當細胞不再需要時，它們就會“透過啟用細胞內的死亡程式來自殺”。[4] 自噬死亡是另一種型別的細胞死亡，通常被稱為自噬程式性細胞死亡 (PCD)。[5] 這種型別的死亡是透過將自噬泡遞送到溶酶體中而發生的。[2] 壞死死亡是一種更突然的細胞死亡形式。壞死是指細胞的質膜破裂。重要的是要考慮到這些型別的死亡可能並非確切的細胞死亡原因，而是可能發生在之前或之後。
吞噬作用很重要，因為它是在多細胞生物體中的主要穩態機制。例如，它透過清除缺陷細胞來抵禦病原體。然而，過度的或缺乏細胞死亡是有害的，會導致病理。最近的發現表明，仍被認為有活力的細胞可以在被稱為吞噬作用的過程中過早地被標記為吞噬作用。在此發現之前，人們認為吞噬作用只吞噬死亡細胞或接近死亡的細胞。然而，最近的研究表明，如果健康細胞擁有一個將其標記為吞噬作用的訊號或缺乏一個阻止它被吞噬作用吞噬的訊號，那麼健康細胞可以被標記為吞噬作用。神經元的吞噬作用尤其令人擔憂，因為大腦替換這些神經元的容量有限。按照同樣的邏輯，防止癌細胞的吞噬作用也同樣令人擔憂。
吞噬作用（細胞吞噬的過程）是由訊號（“尋找我”訊號）的釋放開始的，這些訊號吸引了附近巨噬細胞的吞噬作用。當巨噬細胞足夠靠近細胞時，它就會識別來自其表面的“吃我”和“不要吃我”訊號。最常見的“吃我”訊號是在細胞表面暴露磷脂 PS 時產生的。當氨基磷脂轉位酶（幫助蛋白質穿過膜移動的酶）被抑制或磷脂易位酶被刺激或兩者都被刺激時，PS 暴露就會發生。健康細胞通常具有氨基磷脂轉位酶，該酶利用 ATP 將磷脂 PS 保留在內質膜中。當這種轉位酶被抑制時，PS 會流出到外膜並暴露於細胞表面，從而產生“吃我”訊號。此外，任何啟用磷脂易位酶的條件（改變質膜上的磷脂分佈）都會導致 PS 暴露。鈣升高、ATP 耗竭、氧化應激等條件會刺激易位酶並抑制轉位酶。然而，PS 的暴露並不是巨噬細胞標記細胞的唯一指標，還需要滿足其他環境條件。除了具有暴露的 PS 的“吃我”訊號外，細胞還可以擁有一個“不要吃我”訊號，該訊號可以透過 CD47 蛋白表達。細胞可以暴露這個 CD47“不要吃”區域，導致某些殘基與該蛋白結合，從而導致巨噬細胞無法與該蛋白結合。此外，並非所有暴露 PS 的細胞都足以啟動吞噬作用。一些細胞具有強大的“不要吃我”訊號，或者需要其他更有效的訊號來誘導吞噬作用。因此，吞噬作用取決於兩種訊號的淨暴露，PS 或 CD47 的表達量決定了是否發生吞噬作用。如果細胞表面的誘導吃我訊號在巨噬細胞找到細胞之前被迅速去除，則 PS 暴露可以逆轉。[2]
最適用的聯絡是與當前的癌症研究。不出所料，癌細胞擁有大量的“不要吃我”或 CD47 訊號。最近研究表明，高水平的 CD47 與小鼠和人類產生腫瘤的能力密切相關。識別 CD47 的抗體已被證明可以誘導這些癌細胞的吞噬作用，並在未來的癌症治療中顯示出希望。[2]
如果自然過程出現偏差，神經元的破壞可能是嚴重的潛在健康風險。負責吞噬活神經元的細胞是小膠質細胞，它們是大腦細胞巨噬細胞。小膠質細胞被脂多糖 (LPS) 啟用，透過吞噬作用消耗和破壞發炎的神經元。小膠質細胞的這種啟用實質上使它們透過釋放 MFG-E8（一種結合蛋白）來尋找發炎的神經元。當活神經元發炎時，它們會在細胞表面的外部暴露磷脂磷脂醯絲氨酸 (PS)。一旦 PS 暴露出來，MFG-E8 就會與 PS 結合，將其標記為小膠質細胞來吞噬和破壞神經元。[3]
科學家一直在尋找一種方法來抑制或阻斷這種對健康神經元的靶向破壞。在一個實驗中，他們使用經過基因改造的、用來失活特定基因的小鼠，這種基因用來製造MFG-E8結合蛋白。他們的結果表明，沒有MFG-E8結合蛋白的小鼠沒有發生正常炎症神經元的吞噬作用。然而，透過將純MFG-E8結合蛋白重新加入到這些小鼠體內，炎症神經元的吞噬作用恢復正常。他們還發現，如果將LPS插入到小鼠神經元附近，就會發生炎症，小膠質細胞會靶向神經元。此外，為了支援他們的發現，當LPS插入到MFG-E8缺陷型小鼠神經元時，神經元破壞遠小於正常小鼠。 [3]
總之，炎症會啟用小膠質細胞破壞健康的腦神經元，但這可以透過抑制標記神經元以供破壞來避免。這並不是說小膠質細胞有麻煩，它們實際上有助於清理死亡和垂死的腦神經元以抑制炎症。反過來，炎症會導致小膠質細胞尋找活的腦神經元以及需要處理的腦神經元。 [3]
人們發現，癌症通常會暴露大量的“不要吃我”訊號，以避免發生細胞死亡，這就是癌症如此難以治療的原因。“不要吃我”訊號主要是由癌症暴露的CD47，這種訊號已被發現與腫瘤形成和其暴露量相關。 [2] “不要吃我”訊號通常會被我們體內的CRT（細胞表面鈣網蛋白）“吃我”訊號中和，這種訊號在人體內大量暴露。
壞死性細胞死亡已被證明比以前理解的隨機性更協調。這種被稱為“程式性”壞死細胞損傷的細胞死亡形式受TNF受體的調節，而TNF受體也參與了凋亡。壞死性細胞損傷與凋亡的不同之處在於，它以廣泛腫脹、質膜破裂和參與該途徑的獨特生化成分為特徵，特別是RIP絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。因此，凋亡和程式性壞死是響應類似的細胞條件而誘導的，在細胞損傷程度方面存在細微差異，因為細胞透過涉及細胞膜結構修飾和細胞之間訊號傳遞的分子串擾來交流和協調適當的行動方案。 [6]
[1]邁向衰老控制理論分析《生物化學年評》第77卷：777-798（卷出版日期：2008年7月）首次線上作為預先審查釋出：2008年3月4日DOI：10.1146/annurev.biochem.77.070606.101605Murphy，Michael。 Partridge，Linda。
[2]被吃掉了！由初級吞噬作用引起的細胞死亡：‘吞噬作用’。Brown GC，Neher JJ。英國劍橋大學生物化學系，網球場路，劍橋 CB2 1QW。
[3]Brown，Guy C. 和 Neher，Jonas J.。“被吃掉了！由初級吞噬作用引起的細胞死亡：‘吞噬作用’。”《生物化學趨勢》37.8（2012）：325-332。印刷版。
[4]Alberts，Bruce。“凋亡由細胞內蛋白水解級聯介導。”程式性細胞死亡（凋亡）。美國國家醫學圖書館，2000年2月18日。網路。2012年10月29日。<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26873/>。
[5]Nature.com。自然出版集團，未註明日期。網路。2012年10月29日。<http://www.nature.com/cdd/journal/v12/n2s/full/4401777a.html>。
[6]Moquin D，Chan FK。“程式性壞死細胞損傷的分子調控。”《生物化學趨勢》2010年8月；35（8）：434-41。Epub 2010年3月26日。回顧。