結構生物化學/細胞訊號通路/Hippo訊號通路
許多通路從後生動物（動物）進化而來，調節器官和生物的大小。這裡描述的主要通路是 Salvador-Warts-Hippo 通路，更常稱為 Hippo 通路。科學家在過去 8 年裡對 Hippo 通路進行了研究，並注意到訊號網路和模組化的複雜性。Hippo 通路核心激酶的 WW 模組、上游調節的組成部分以及下游運動中涉及的核蛋白都有大量的存在。這個 WW 結構域可以幫助預測新的通路及其組成部分。
Hippo 通路，簡稱 Hpo 通路，是在大約十年前被發現的。透過觀察具有突變的果蠅組織，科學家發現有一組基因可以被分離出來，這些基因的突變組織可以生長到更大的尺寸。編碼這些基因的蛋白質包含在兩個激酶中，即 Hpo 和 Warts（Wts），以及一個被稱為 Salvador（Sav）的支架蛋白。這三種蛋白質相互作用，構成了 Hippo 通路的核心組成部分，後來被稱為 Hpo 激酶盒。該通路還包含一個核效應器，稱為 Yorkie，一個下游轉錄因子，稱為 Scalloped，以及上游調節因子，例如跨膜受體。Hpo 通路主要存在於蠅類和哺乳動物中。Hpo 通路在穩態、幹細胞和癌症領域也得到了研究。
從最初發現至今，Hpo 通路一直是研究的重點。Hpo 通路已被確定為一種腫瘤抑制通路，可以限制癌細胞的生長，並促進這些不需要的細胞的凋亡（細胞死亡）。Hpo 激酶盒可以被許多上游調節因子或蛋白質調節。上游調節因子蛋白的一個例子是跨膜受體複合體，Ft 和 Ds。這些蛋白質的外部區域可以作用於與蛋白質相鄰的細胞，細胞和蛋白質可以相互作用。一旦下游訊號被啟用，蛋白質就會穩定，細胞就會定位。Ft 蛋白可以被切割成兩個片段，一個片段同二聚化，另一個片段異二聚化。然而，Ft 抵制啟用 Yorkie（核效應器）的肌球蛋白，並破壞 Wts（Warts 蛋白），Wts 是 Hippo 通路的關鍵組成部分之一。還有其他蛋白質可以像 Ft 和 Ds 一樣起作用。這些蛋白質被稱為 Kibra、Ex 和 Merlin（Mer），它們構成 KEM 複合體。Kibra 主要參與 WW 結構域，WW 結構域是由兩個色氨酸組成的結構域，可以結合富含脯氨酸的肽。另一方面，Ex 和 Mer 參與 FERM 結構域，FERM 結構域參與將蛋白質定位到質膜。這些蛋白質，Kibra、Ex 和 Mer 可以定位於蠅（果蠅）的頂端連線處及其上皮細胞。正如預期的那樣，這些蛋白質也可以相互作用。然而，KEM 複合體可以使用 Hpo 通路的一部分來啟用其蛋白質，使其朝向蠅的頂端膜移動。KEM 複合體蛋白質還可以相互作用或發出訊號給參與 Hpo 上游通路的蛋白質，例如 Ft 和 Ds。
最終，Hpo 通路有四個核心蛋白：Hpo、Wts、Sav 和 Mats，它們被認為是保守的 Hpo 激酶盒。Hpo 和 Wts 是吸引絲氨酸和蘇氨酸的激酶。它們的酶可以透過磷酸化啟用。此外，自磷酸化可以啟用 Hpo，然後依次磷酸化 Wts、Sav 和 Mats。Sav 是一種可以支架化或組裝 Hpo 和 Wts 的蛋白質，以便促進 Hpo 對 Wts 的磷酸化過程。這種 Hpo 核心激酶盒在從酵母到人類的真核生物中是保守的。
Hpo 通路依賴於它們的核效應器，而蠅類和人類的核效應器不同。對於蠅類，效應器是 Yorkie，但對於人類，效應器是 YAP（Yes 激酶相關蛋白）和 TAZ（具有 PDZ 結合能力的轉錄共啟用因子，也稱為含有 WW 結構域的轉錄調節因子（WWTR1））。Yorkie 可以透過啟用蠅類的 Wts 被磷酸化；同時，YAP 可以被 LATS 1/2 磷酸化，LATS 1/2 是大型腫瘤抑制激酶。因為 Yorkie 和 YAP 是轉錄共啟用因子，所以當它們被磷酸化時，它們可以透過介導的細胞質保留被抑制。LATS 1/2 對 YAP 的磷酸化從分子的絲氨酸末端開始，並招募一個連線酶，觸發 YAP 的降解。當 Yorkie 不在細胞質中時，它可以啟用轉錄因子，例如 Sd、Homothorasx（Hth）和 Teashirt（Tsh）。在人類中，YAP 可以啟用 Sd 直系同源物，這些直系同源物位於 TEA 結構域和鳥類紅血球生成病毒癌基因受體哺乳動物同源物的內部區域。
Merlin（Mer）蛋白是一種可以從細胞質穿梭到細胞核的調節因子，然後 Mer 可以發出抑制細胞增殖的訊號。這在 KEM 複合體中具有功能。人類的 Hpo 通路被懷疑可能與蠅類一樣受 Merlin 的調節。然而，人類中沒有 Merlin 的調節，MST2 訊號從未出現在細胞外訊號調節激酶通路中。源自 Merlin 的 MST2 可能不是腫瘤抑制因子，而僅僅是增殖的正調節因子，與 Hpo 蛋白不同。
模組化意味著同源結構被個體和物種重複利用。模組不僅是一種結構，它還可以是一個過程或通路，其特徵是內部整合。WW 結構域介導蛋白質相互作用，可以被 Hpo 通路中的組成部分利用。
該結構域非常小，可能是現存最小的模組化蛋白質結構域之一。該結構域在 YAP 的剪接異構體 YAP2 中具有 38 個氨基酸的不完美重複模式。這 38 個氨基酸是透過剪接過程新增到 YAP 中的，YAP 已經包含了一個半保守序列的副本。該序列表明有兩個保守的色氨酸，它們之間相隔約 22 個氨基酸。人類中已發現約 100 個 WW 結構域。該結構域可以摺疊成一個緊湊的 β 摺疊，並且在沒有配體或輔因子時是穩定的。一些配體可以存在，導致不穩定。這些配體富含脯氨酸。此外，存在一個上游複合體，它在人類中由 kibra 和 merlin 組成，但在蠅類中被稱為 KEM，它可以整合尚未被歸類到 Hpo 激酶盒中的訊號。許多模組化蛋白質結構域可以確定 Hpo 通路及其組成部分。
Sudol, M. 和 Harvey, KF. Hippo 訊號通路中的模組化。趨勢生化科學。2010 年 11 月，35(11):627-33。Epub 2010 年 7 月 2 日。綜述。