結構生物化學/細胞訊號通路/壞死
壞死是一種細胞死亡型別，不同於凋亡和自噬，通常被認為是一種不受控制的死亡形式。然而，最近的研究表明，該過程和最初的啟動實際上可能是受調控的。壞死的典型特徵包括活性氧物質的產生和ATP耗竭。壞死被認為是一種更具炎症性的細胞死亡形式，可能有助於抗病毒免疫。此外，研究發現，抑制參與凋亡或自噬的蛋白質會導致壞死。
哺乳動物細胞死亡可以根據形態學標準區分三種類型。雖然凋亡的特徵是質膜起泡，以及其他標準，自噬的特徵是自噬泡的積累，但壞死通常被負面定義為缺乏上述特徵的死亡。壞死與許多病理學中細胞的丟失有關，並與區域性炎症相關。這是透過釋放的免疫系統警報因子實現的。此外，壞死細胞透過巨胞飲機制清除，其中只有細胞的一部分被吞噬。
壞死是細胞在稱為自溶的過程後區域性細胞死亡後細胞變化的組合。壞死包括五種不同的形態學模式。這五種列在下面
- 凝固性壞死 - 以死組織中形成凝膠狀物質為特徵。
- 液化性壞死 - 也稱為溶解性壞死，其特徵是死細胞消化形成粘稠的液體團塊。
- 乾酪性壞死 - 凝固性和液化性壞死的組合，通常由分枝桿菌引起。
- 脂肪壞死 - 脂肪組織的特殊壞死。
- 纖維素樣壞死 - 由免疫介導的血管損傷引起的壞死的特殊形式，其中含有抗原和抗體。
除了這五種不同的形態學模式外，壞死還有其他臨床分類，如壞疽、樹膠樣壞死和出血性壞死。通常，蜘蛛咬傷也可能導致壞死。
不同物種中具有相似壞死的實驗證據，這些壞死具有早期質膜破裂且凋亡或自噬跡象很少，表明了一些導致壞死細胞死亡特異性事件序列的特徵。這些包括線粒體功能障礙（透過產生活性氧物質 (ROS) 和腫脹）、ATP 耗竭、Ca2+穩態缺乏、核周細胞器聚集、蛋白酶啟用（如鈣蛋白酶和組織蛋白酶）、溶酶體破裂和質膜破裂。植物細胞中也存在類似途徑，進一步證實了這一點。儘管仍需進行研究以完全闡明該途徑的分子和時間成分，但壞死細胞死亡可能是自我毀滅的有組織程式級聯的一部分。
雖然有一些壞死過程定義不明確且無法調節，例如由凍融和去汙劑等惡劣外部條件引起的壞死，但在其發生過程中也存在程式化的壞死事件。這方面的證據包括髮育性壞死，例如限制骨骼生長和腸上皮細胞生長。此外，某些質膜受體，如果被其生理配體的附著觸發，可以引發壞死，這表明存在與壞死誘導特異性相關的訊號轉導通路。此外，某些型別的遺傳和表觀遺傳因素可以增加對壞死死亡的易感性，如小鼠腦缺血中所見。此外，抑制特定酶可以預防壞死，表明某些酶在壞死途徑中發揮著至關重要的作用。同樣引人注目的是，抑制半胱天冬酶可以將細胞死亡型別從凋亡或自噬轉變為壞死細胞死亡。
壞死細胞死亡是細胞死亡的預設途徑這一觀點得到了以下觀察結果的支援：在各種細胞模型中，抑制凋亡和自噬都會導致壞死。在一個使用小鼠腎臟上皮細胞的模型中，同時抑制線粒體膜通透性和Akt蛋白激酶的轉染，將細胞死亡型別從凋亡轉變為自噬，最終轉變為壞死。需要同時抑制。
還觀察到抑制半胱天冬酶會誘導壞死，如小鼠指間細胞中所示。透過新增Z-VAD-fmk（一種半胱天冬酶抑制劑），肢芽中的細胞會經歷非凋亡、非自噬細胞死亡。值得注意的是，這種壞死經歷與凋亡產生的相同時空模式，並導致正常手指的形成。在這裡，壞死取代了凋亡的缺乏。此外，半胱天冬酶抑制會導致細胞對壞死的敏感性增加，從而降低壞死所需的腫瘤壞死因子-α劑量。這表明凋亡訊號級聯的某些成分可能抑制壞死。
其他跡象包括ATP耗竭有利於壞死細胞死亡（由於降低了半胱天冬酶的最佳啟用）、一氧化氮的存在（抑制半胱天冬酶）以及自噬的atg1基因失活。因此，似乎壞死可以作為訊號轉導級聯的一部分發生，或者在抑制其他細胞死亡途徑後發生。
在抑制其他途徑後發生壞死表明其可能在進化早期作為原始途徑出現。凋亡和自噬可能後來才被加入。一種假設是存在原始的壞死途徑。後來加入了凋亡或自噬，並被徵用來最佳化細胞的分解。然而，這條途徑似乎會在細胞死亡的不可逆轉點已經達到之後出現。該途徑的自主化將在稍後出現，屆時細胞死亡將有兩種機制可用，即凋亡或壞死。兩者獨立發生，並且不可逆轉點不共享。某些物種（如秀麗隱杆線蟲）中的一種機制（如凋亡）的排他性將在稍後出現，在這些物種中，壞死不再是一種可行的細胞死亡途徑，細胞死亡完全依賴於凋亡。
研究表明，可能存在某些特定於壞死的分子。下面描述了一些潛在的分子。然而，與已鑑定出其過程所需基因的凋亡不同，在壞死中，已鑑定的基因並不那麼特異性。
在L929小鼠纖維肉瘤細胞系中，TNFα誘導的壞死是透過涉及TNF受體1和Fas相關死亡結構域募集到該受體的訊號轉導途徑實現的。這伴隨著線粒體中ROS產生的快速爆發。在這裡，壞死被魚藤酮（呼吸鏈複合物I的抑制劑）和親脂性抗氧化劑阻斷。此外，敲低激酶RIP1的表達可以阻止這些線粒體表現。RIP1敲除細胞對壞死的傳播具有抵抗力，表明RIP1在壞死訊號傳導中的作用。
在某些型別的細胞死亡訊號傳導中，涉及caspase-8的啟用，RIP1會被caspase-8切割，從而使任何促壞死活性失活。透過抑制caspase-8，細胞死亡遵循一種類似壞死的模式，這依賴於RIP1的表達。RIP1也與其他壞死訊號傳導有關，例如DNA烷基化誘導的訊號傳導。然而，其機制尚未完全闡明，需要更多研究。但是，RIP1似乎作為上游訊號參與了壞死。
由於RIP1激活了壞死以外的訊號通路，這表明存在其他機制來調節其促壞死功能。RNA干擾篩選已鑑定出一種稱為RIP3的激酶，表明RIP3過表達會促進凋亡和壞死細胞死亡。這種激酶是程式性壞死的誘導劑。促壞死RIP1-RIP3複合物的組裝發生在TNF誘導的程式性壞死期間。該複合物透過RHIM（RIP同型相互作用基序）介導，RHIM代表了一種新興的蛋白質-蛋白質相互作用基序。證據支援RIP1而非RIP3作為壞死訊號級聯反應中上游激酶啟用劑。RIP1/RIP3依賴性程式性壞死可能在其他炎症性疾病以及癌症中也很重要。
環孢素D（CypD）是一種線粒體基質蛋白，它與某些蛋白質相互作用，導致線粒體內膜跨膜電位的去除。最強的刺激因素是Ca2+，但ROS條件或ATP耗竭也可以促進這種通透性。然而，CypD基因的敲除使許多細胞型別對壞死細胞死亡具有抗性。此外，靶向CypD的環孢菌素A已被證明可以減少壞死刺激（如TNFα）誘導的細胞丟失。
然而，CypD並不是Bax/Bak基因介導的通透性的原因，這表明存在兩種不同的MMP機制，一種是壞死的，另一種是凋亡的。奇怪的是，環孢菌素A在某些情況下已被證明可以抑制凋亡性死亡，表明兩種途徑之間存在某種交叉。儘管CypD可能參與了壞死，但它並非參與所有壞死病例，也並非特定於壞死。
鈣蛋白酶（依賴於Ca2+的半胱氨酸蛋白酶）和溶酶體組織蛋白酶已被證明可能是透過切割質膜鈉/鈣交換體來執行細胞死亡的執行者，導致穩態失活。在具有deg-3(d)等位基因的秀麗隱杆線蟲病例中，溶酶體蛋白酶似乎很重要，因為溶酶體融合在一起並最終導致壞死，可能是由於鈣蛋白酶啟用引起的。這表明離子穩態的改變導致鈣蛋白酶啟用，並最終透過壞死導致細胞死亡。
治療性抑制壞死可能是理想的。一種方法是阻斷與壞死相關的表面受體。研究表明，在體內環境中，抑制PARP、RIP1、CypD、鈣蛋白酶和組織蛋白酶會導致壞死抑制。另一方面，我們可能希望在對細胞死亡具有抵抗力的細胞（例如腫瘤細胞）中引發壞死。從壞死細胞死亡轉變為非炎症性凋亡也可能是一種理想的偏差。透過啟用caspase，可以減弱壞死並減少炎症。
最可能理想的結果是完全預防細胞死亡。由於存在多種細胞死亡途徑並且它們相互關聯，因此抑制所有途徑將防止細胞死亡。caspase、凋亡蛋白和壞死因子的聯合抑制將真正防止細胞死亡。
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