結構生物化學/細胞訊號通路/吞噬性細胞凋亡

• 
  標題 1
• 
  標題 2

吞噬性細胞凋亡

定義

吞噬性細胞凋亡是 Guy. C. Brown 和 Jonas J. Neher 提出的一個術語，用於描述工作細胞透過吞噬作用（巨噬細胞吞噬細胞）而死亡。這個詞源於古希臘語中的兩個詞：“phagein”意思是吞噬，“ptosis”意思是墜落或死亡。 因此，吞噬性細胞凋亡意味著被吞噬而死。吞噬性細胞凋亡也稱為“初級吞噬作用”。

簡而言之，吞噬性細胞凋亡是由細胞表面“吞噬我”訊號的暴露或“不要吞噬我”訊號的丟失引起的。這些訊號的暴露和丟失是可逆的，因此可以透過阻止吞噬作用來阻止細胞死亡。 。

背景

吞噬性細胞凋亡是一個新興術語，它結合了吞噬作用和細胞凋亡（自主細胞死亡）的思想。雖然在大型生物中尚未得到證實，但吞噬性細胞凋亡已被提出作為對人體中各種穩態和病理過程的解釋，這些過程誘導巨噬細胞吞噬健康或不健康的細胞。因此，吞噬性細胞凋亡已被提出既是帕金森氏症或阿爾茨海默氏症等細胞退行性疾病的促成因素，在這些疾病中健康的腦神經元被破壞，也是身體用來清除不健康細胞的自然老化工具，例如消耗老化的紅細胞。

自 19 世紀 80 年代以來，俄羅斯生物學家伊利亞·伊里奇·梅奇尼科夫的工作使我們相信吞噬作用（一種細胞破壞形式）是有益的，因為只有死亡或垂死的細胞才是其目標。然而，現代科學家發現，有時健康的、可存活的宿主細胞也會被標記為細胞死亡；這個過程被稱為吞噬性細胞凋亡（或初級吞噬作用）。 。

細胞死亡型別

1. 自噬：由自噬介導，其中細胞吞噬自身導致自身死亡。。
2. 凋亡：由半胱天冬酶介導，是一種細胞程式性死亡（PCD）。。
3. 壞死：細胞損傷導致細胞結構處於高應力水平，導致細胞死亡。 。
4. 角化：由於蛋白質轉化導致的細胞死亡
5. 脫落：細胞結構替換導致的細胞死亡。
6. 吞噬性細胞凋亡：巨噬細胞吞噬導致的細胞死亡。

凋亡
凋亡有時被稱為“程式性細胞死亡”。當細胞相對而言“自殺”時發生。它通常發生在響應體內的某些訊號時。它比壞死更好，因為它遵循一個結構化的程式，而不是像壞死那樣隨機。當細胞發生凋亡時，半胱天冬酶蛋白將被召喚來分解任何細胞生存所必需的組分。DNA 酶也被釋放來破壞細胞核中的任何 DNA，從而消除該區域任何細胞的存在。除了產生半胱天冬酶和 DNA 酶之外，經歷凋亡的細胞還會向巨噬細胞發出訊號，告訴它們清理任何剩餘的碎片。巨噬細胞清理一切，不讓死亡的細胞有機會破壞附近的細胞。

凋亡對人類發育至關重要，因為它讓人類擁有手指和腳趾的特徵。最初的 10 根手指都連線到一個像網狀的結構上，但凋亡導致該網路被分解和破壞，使人類擁有 10 根手指和腳趾，而不是四隻像網狀的手和腳。
.

壞死
壞死是指細胞和組織隨機死亡，意味著它不是程式化的。它是由炎症、損傷、癌症、毒素等可能損害身體的因素引起的。壞死的問題在於，當細胞死亡時，它們不會向附近的吞噬細胞發出訊號，命令它們清理死亡的細胞。因此，如果細胞發生壞死，身體的免疫系統就更難做出反應並清理死亡的細胞，導致該位置出現死組織或細胞碎片堆積。發生壞死的細胞也可能釋放有害的化學物質，這些化學物質可能會傷害或殺死附近的細胞。 。

吞噬性細胞凋亡

吞噬性細胞凋亡是指吞噬細胞是細胞死亡的主要原因，吞噬細胞是被細胞展示“吞噬我訊號”而不是“不要吞噬我訊號”而引發的。最初，細胞會產生“尋找我訊號”，觸發吞噬細胞的趨化性。到達後，細胞將產生“吞噬我訊號”或“不要吞噬我訊號”，這將最終決定細胞是生存還是死亡。最常見的“吞噬我”訊號是磷脂 PS，它位於細胞質膜內小葉上。由於鈣啟用的磷脂擾亂酶導致磷脂從內小葉轉移到外小葉，從而使“吞噬我”訊號暴露在細胞外部。PS 可以透過多種方式暴露在細胞表面，例如鈣升高、ATP 耗竭、氧化應激、細胞內囊泡與質膜融合、壞死和凋亡。所有這些都會導致細胞釋放 PS 訊號，因此會導致吞噬細胞將其清除。
細胞可以透過產生“不要吞噬我訊號”來保護自己免受吞噬細胞的攻擊。細胞展示的一種“不要吞噬我訊號”是 CD47、CD200 等。CD47 是細胞表達的最豐富的“不要吞噬我訊號”。但是，如果“不要吞噬我訊號”被破壞，則可能會發生吞噬性細胞凋亡。 。

細胞死亡引起的問題

雖然吞噬作用有助於塑造細胞結構、清除多餘和缺陷細胞，並保護細胞免受病原體和其他癌細胞的侵害，但過度吞噬作用會導致疾病，可能損害細胞複製、生產及其自然迴圈。由於細胞死亡的故障和不規則，會導致我們體內缺乏重要的細胞。例如，腦細胞結構中過量的磷脂醯絲氨酸（PS）暴露不僅會導致老化和吞噬神經元死亡，還會導致支援我們腦細胞的重要神經元死亡。神經元細胞被小膠質細胞（腦細胞中的巨噬細胞）吞噬，這是由於炎症啟用引起的。小膠質細胞可以吞噬凋亡神經元以減少碎片或炎症，從而幫助細胞迴圈並保持腦細胞的良好狀態。。然而，它也會破壞存活的神經元和神經元過程，從而破壞細胞的健康過程，破壞腦中的神經元；因此，影響其他健康的腦細胞並導致腦部疾病或疾病，如額顳葉變性（FTD）。額顳葉變性（FTD）是由於腦細胞中缺乏神經元而導致的原粒蛋白基因的雜合失活突變。。它是由腦細胞中缺乏神經元引起的，這是由於小膠質細胞過度吞噬作用造成的。許多神經元被吞噬，因此導致失活突變，從而使原粒蛋白基因在DNA中的作用失常。這種FTD疾病也與阿爾茨海默病和帕金森病有關。。

細胞應激

細胞應激會導致多種不同的反應，包括吞噬作用，但反應取決於細胞應激的程度。不同的反應包括：適應、吞噬作用、凋亡和壞死。這些最低的應激水平會導致適應，隨著應激水平的升高，其他反應也會隨之發生。

檔案：細胞應激

細胞對細胞應激有幾種不同的反應。不同程度的應激會導致不同的反應。

許多條件會導致細胞應激。溫度變化，如熱休克，會導致細胞中的蛋白質變性。重金屬可以改變蛋白質的構象，從而改變其功能。自由基會導致蛋白質片段化。蛋白質片段化使其失效。溶劑，如乙醇，會導致翻譯錯誤。細胞應激反應可以是某些基因的上調和另一些基因的下調。從本質上講，對細胞應激的反應會導致某些蛋白質的產生更多，而另一些蛋白質的產生更少，具體取決於情況。細胞應激的調節在原核生物和真核生物中有所不同，主要是因為密碼子差異。

細胞內現象：胞吞作用和自噬作用

細胞內現象最有可能出現在腫瘤細胞中，尤其是那些非常強大和轉移性的細胞。腫瘤細胞可以吞噬免疫細胞，最終殺死腫瘤細胞；另一方面，腫瘤細胞也可以吞噬其他腫瘤細胞以生存或保護自身免受其他傷害。一些腫瘤細胞可以透過自噬作用（細胞內現象）來保護自身免受免疫細胞的攻擊；胞吞作用過程可以發生在腫瘤細胞和正常細胞中。

胞吞作用

胞吞作用是由腫瘤細胞相互入侵引起的；它是由細胞從細胞外基質中分離引起的。胞吞作用過程會導致細胞存活或入侵細胞被溶酶體消化而死亡。胞吞作用主要發生在動物細胞中，因為動物細胞主要依靠細胞外基質生存。當一些細胞從ECM（細胞外基質）中分離時，它們會失去粘附力，細胞開始向相鄰細胞中推擠；因此，有時，胞吞作用被認為是兩個相鄰細胞之間的相互作用。有趣的是，由於胞吞作用的結果而被鎖定的細胞是活的，它們可以在另一個細胞內部分裂。胞吞作用也被稱為“細胞內結構”，這表明細胞與細胞外基質失去聯絡。換句話說，它是腫瘤細胞在從基質中分離時相互入侵的過程，在惡性腫瘤中比較常見。。

自噬作用

自噬作用是由細胞為了生存和保護而吞噬彼此引起的，這是由於損傷或感染造成的。例如，王等人發現一些腫瘤細胞可以進行凋亡細胞死亡。從患有亨廷頓病的患者體內，永生化的淋巴母細胞吞噬細胞正在吞噬彼此以在惡劣的條件下生存或補充和保護自身。然而，限制吞噬作用是否能夠避免細胞內現象中的細胞死亡仍然是一個問題。。

訊號傳導型別和已知通路

是什麼導致巨噬細胞吞噬細胞？許多細胞間相互作用是透過化學訊號傳導發生的；細胞在質膜外顯示某些化合物，其他細胞透過其質膜外部的受體對此做出反應。雖然這些化合物中的一些會引發吞噬作用，但另一些化合物會將其排斥，正是這些“吞噬我”訊號與“不要吞噬我”訊號的淨值決定了細胞的最終命運。人們已經提出了三種主要化合物來訊號巨噬細胞吞噬細胞，每種化合物都有其自身的訊號通路，導致化合物在質膜上表達或抑制。

吸引訊號

1. PS（磷脂醯絲氨酸）——通常被一種稱為氨基磷脂轉位酶的ATP操作抑制劑抑制，該抑制劑主動地將PS泵入細胞的內膜，PS已被證明在某些情況下會導致所謂的“活化”T細胞的吞噬作用。PS與吞噬細胞上的Tim-4受體結合，從而訊號吞噬細胞吞噬細胞。如果體內沒有ATP來執行轉位酶，或者細胞質中存在過量的遊離鈣，轉位酶將停止執行，另一種稱為重排酶的膜蛋白會隨機化細胞膜中PS的暴露，可能會將其暴露給遊離的吞噬細胞以進行內吞作用。這個過程甚至可能發生在健康的細胞中。PS暴露也可能由於氧化應激而發生，氧化應激會啟用重排酶並阻止轉位酶。PS暴露的另一個結果是細胞內囊泡與質膜融合。

總之，有5種方式可以暴露PS“吞噬我”訊號：鈣水平升高、缺乏ATP、氧化應激（啟用重排酶並阻止轉位酶）、細胞內囊泡與質膜融合、壞死或凋亡。為了執行吞噬作用，還需要有能夠附著到PS上的巨噬細胞。

為了讓巨噬細胞識別PS，必須啟用不同的受體。靜息巨噬細胞表達以下PS受體：Tim4、穩定素-1、穩定素-2和BAI1。另一方面，被啟用的巨噬細胞除了MerTK受體外，還表達蛋白質MFG-E8及其受體，玻連蛋白。

此外，重要的是要注意，PS暴露並不總是等同於細胞死亡；細胞型別和周圍環境也會發揮作用。例如，當將純化的PS新增到3種不同的細胞系中時，活細胞在其表面顯示出PS的升高。這正如預期的那樣刺激了吞噬作用，但一旦PS被“內化”，吞噬作用就被抑制。在其他情況下，例如淋巴瘤細胞，PS暴露甚至不足以引發吞噬作用，因為這些細胞要麼也表達“不要吞噬我”訊號，要麼需要另一個訊號來共同刺激吞噬作用。。然而，活細胞上的PS暴露是可以逆轉的。當嗜中性粒細胞被啟用時，它們具有能夠在細胞表面誘導PS的凝集素。如果在巨噬細胞檢測到凝集素之前將其移除，則吞噬作用不會發生。

2. CRT（細胞表面鈣網蛋白）——CRT 在細胞中含量豐富，尤其是在內質網中。它運輸到細胞外部（胞吐作用）會導致它對吞噬細胞表現出吸引訊號，吞噬細胞具有 CRT 受體 LRP（脂蛋白受體相關蛋白）。一個處於壓力下的細胞不會主動地將 CRT 作為自我毀滅訊號來顯示，而是會減少排斥性化學訊號 CD47（在下一節中討論），之後吞噬細胞會被靶細胞外表面上的過量 CRT 所吸引。這在癌細胞中尤為普遍，癌細胞會主動嘗試顯示 CD47 訊號。癌細胞需要強烈地暴露“不要吃我”訊號，以防止吞噬死亡。雖然 CRT 與細胞表面相連，但它也可以傳送訊號以結合靶細胞上的蛋白質、PS 或 C1q。這將透過吞噬細胞上的 LRP 刺激吞噬作用。

與 CRT 類似的“吃我”訊號是血小板反應蛋白 1（TSP）。與 CRT 相似，TSP1 透過使用吞噬細胞上的脂蛋白受體相關蛋白（LRP）啟用吞噬作用。

3. MFG-E8（乳脂肪球體 EFG 樣因子 8）——這種化學訊號在幾種連線或“橋接”化合物的幫助下，與吞噬細胞上的吞噬啟動因子 MerTK（Mer 酪氨酸激酶）結合，這些化合物包括 Gas-6、蛋白 S、半乳糖凝集素 3、tubby 和 Tulp 1。這些可以透過複雜的途徑與 PS 和其他受體蛋白相互作用，誘導中性粒細胞等白細胞的吞噬作用。

排斥訊號

除了這些吸引訊號之外，還有一些排斥訊號，細胞可以顯示這些訊號來主動防止吞噬作用。雖然吸引訊號可能是由於細胞壓力而顯示的，但排斥訊號更加特異。一些排斥訊號包括

1. CD47（分化簇 47：CD47 是表達在大多數細胞表面的抑制性膜蛋白。它與吞噬細胞上的訊號調節蛋白 α（SIRP-α）結合。使用這種蛋白質作為“不要吃我”訊號的細胞示例包括紅細胞（紅細胞）、癌細胞、血小板、T 細胞。在對患有癌症的生長的小鼠進行的臨床研究中發現，阻斷這種蛋白質會導致腫瘤大小的減少和透過吞噬作用在全身的擴散。

2. 唾液酸衍生物：這些與多種受體發生反應，例如輔因子以防止吞噬作用。細胞表面唾液酸的修飾可以阻止 C3b 和 C1q 結合和向附近的巨噬細胞發出訊號。唾液酸可以透過實施神經氨酸酶從細胞表面去除，這樣做可以誘導吞噬作用。Siglec-11 是腦微噬細胞（小膠質細胞）上的受體，可以透過與神經元表面結合來防止神經元的炎症和吞噬作用。但是，Siglec-11 需要細胞表面存在多唾液酸化的蛋白質。

3. PAI-1：PAI-1（或纖溶酶原啟用物抑制劑 1）是細胞中另一個主要的排斥訊號。中性粒細胞是主要使用 PAI-1 作為排斥訊號的細胞型別的一個例子。

4. CD200（分化簇 200）：這是一種表達在某些細胞膜上的蛋白質。在髓樣細胞的情況下，它可以透過釋放抑制性訊號來防止吞噬作用。

吸引和排斥訊號如何協同工作

1. 但是，需要注意的是，僅僅顯示“吃我”訊號可能不足以誘導吞噬作用。儘管細胞表面上有“吃我”訊號，但它可能不會被吞噬細胞攻擊，因為它還顯示“不要吃我”訊號。例如 PS 等“吃我”訊號與 CD47 等“不要吃我”訊號的比例在決定巨噬細胞如何識別細胞方面起著重要作用。此外，細胞型別及其環境也會影響監控細胞死亡的訊號的影響程度。多種細胞型別需要協同的蛋白質或 PS 氧化才能進行吞噬作用。

模式生物中的吞噬死亡

關於細胞死亡的大部分資訊都是從模式生物中獲得的，例如秀麗隱杆線蟲（一種透明的線蟲）和果蠅（一種實驗室常用的蠅類）。

發育中的吞噬作用

秀麗隱杆線蟲，一種長約 1 毫米的線蟲。

在秀麗隱杆線蟲中，已經發現，ced-1 和 ced-3（秀麗隱杆線蟲中的兩種跨膜受體） 的功能喪失突變體的組合導致凋亡減少以及吞噬作用減少，表明兩者都是該物種發育過程中程式性細胞死亡的重要因素。這也阻止了一些由於突變和毒素引起的死亡。由此得出結論，對細胞的輕微壓力（如弱啟用 caspase，caspase 參與凋亡）不足以導致細胞死亡，但與 PS 暴露相結合會導致吞噬死亡。透過去除 srgp-1 基因（該基因阻止對 PS 暴露的細胞的吞噬作用），發現正常凋亡細胞和其他壓力細胞的吞噬作用率增加。

果蠅，一種經常用於基因測試的蠅類。

在果蠅中，發育性細胞死亡是由 3 種蛋白質引起的：Hid（頭部內卷缺陷）、Rpr（死神）和 Grim。所有這些都透過與 caspase 抑制劑 DIAP1 結合來誘導細胞凋亡。這使得發育性吞噬作用保持完整，似乎清除了在發育中通常會丟失的大部分細胞。這表明，雖然凋亡可能不是果蠅發育所必需的，但吞噬作用可能是必需的。果蠅中發生吞噬死亡的機制之一是 ER 蛋白 pretaporter，它在細胞表面外部表達。果蠅中不同基因型的細胞之間也存在透過誘導周圍細胞的吞噬死亡而產生的競爭。

由於吞噬死亡引起的細胞週轉

吞噬死亡是主要的細胞死亡形式之一，導致紅細胞、中性粒細胞、T 細胞和許多其他細胞的週轉。

紅細胞

紅細胞是紅血球。體內最高的細胞死亡率是由紅細胞吞噬作用引起的，即紅血球的細胞破壞。人體每秒產生 200 萬個紅血球，即紅細胞。它們存活約 120 天，然後被脾臟、肝臟和骨髓中的巨噬細胞以與生成速率相當的速度破壞。紅血球沒有進行凋亡，而是顯示出“吃我”訊號，例如 PS。舊紅血球中 CD47“不要吃我”訊號的丟失足以導致快速吞噬作用。

較老的紅細胞更容易被吞噬，因為它們包含更多“吃我”訊號，例如 PS，磷脂醯絲氨酸。當 PS 在細胞表面暴露時，巨噬細胞會感知到這一點併吞噬紅血球。這可以透過細胞表面上的其他訊號，如 CD47，與巨噬細胞的 SIRPα 受體結合來逆轉。隨著紅細胞變老，它們會失去 CD47 訊號，導致紅細胞吞噬作用。發現，當巨噬細胞耗盡時，較老的紅細胞存活時間更長，這表明吞噬死亡是紅血球週轉的原因。

• 紅血球的吞噬作用是由“吃我”訊號（如 PS）和“不要吃我”訊號（如 CD47）介導的。紅血球特別適合研究吞噬作用的調控，因為它們以與產生的速率相同的速率被破壞，使其在人體內具有最高的細胞死亡率。每秒，骨髓中會產生約 200 萬個紅血球。每個細胞的壽命約為 120 天。隨著紅細胞變老，它們開始在其表面顯示出更多“吃我”訊號和更少的“不要吃我”訊號。防止吞噬作用的訊號，如 CD47，作用於巨噬細胞的 SIRPa 受體，阻止它們攻擊可存活的紅細胞。具有更多“不要吃我”訊號或具有更少的巨噬細胞將延長較老紅細胞的存活時間。

中性粒細胞

中性粒細胞是數量最多的白細胞型別，與紅細胞有很大不同。與紅細胞類似，中性粒細胞也在骨髓中生成，並在脾臟、肝臟和骨髓中被破壞。人體每秒生成 0.5-100 萬個中性粒細胞，其壽命約為 5 天。這些白細胞的特殊之處在於，年輕細胞與年老細胞一樣容易被吞噬。當被分離後，中性粒細胞會自發凋亡。對於中性粒細胞來說，PAI-1 蛋白是一種“別吃我”訊號。當 PAI-1 被阻斷時，CRT 成為主要的“吃我”訊號。中性粒細胞是唯一無需刺激即可暴露 CRT 的白細胞，這可以解釋它們在體內的快速更新速度。它們還具有吞噬活化血小板和細菌等小型細胞的能力。

此外，吞噬作用不是中性粒細胞週轉的唯一原因，就像紅細胞一樣；相反，當中性粒細胞被分離時會發生自發性凋亡。^[1]

當 CRT 表達在中性粒細胞表面時，它會發出吞噬作用的驅動訊號，由巨噬細胞識別。相反，PAI-1 表達禁止吞噬的訊號，但該訊號的耗竭會導致其被吞噬的可能性增加。這可以透過新增與白細胞表面結合的 PAI-1 蛋白來逆轉，從而阻止吞噬作用。^[1]

中性粒細胞也可以作為吞噬細胞，但只能吞噬較小的細菌。^[1]

與紅細胞一樣，中性粒細胞也由骨髓生成。然而，中性粒細胞的壽命只有 5 天，之後會被吞噬。中性粒細胞和紅細胞之間另一個值得注意的區別是，與紅細胞不同，中性粒細胞的吞噬作用與其年齡無關。“年輕的中性粒細胞與年老的中性粒細胞一樣容易被吞噬。（第 328 頁）”PAI-1 蛋白是中性粒細胞上防止吞噬的主要訊號。當這個“別吃我”訊號被移除時，活的中性粒細胞會被巨噬細胞攻擊。與 PS 一樣，PAI-1 蛋白也表現出可逆結合。將蛋白質重新新增到中性粒細胞表面會降低其吞噬率。中性粒細胞的吞噬作用也受阻斷 PAI-1 的抗體的影響。當 PAI-1 被阻斷時，“吃我”訊號 CRT 可以誘導仍處於活性的中性粒細胞吞噬作用，從而導致免疫反應降低。雖然 CRT 是中性粒細胞上的主要“吃我”訊號，但中性粒細胞也可以被刺激將其表面上的 PS 帶到表面，從而鼓勵周圍的巨噬細胞攻擊。紅細胞的吞噬作用由“吃我”訊號（如 PS）和“別吃我”訊號（如 CD47）介導。紅細胞特別適合研究吞噬作用的調節，因為它們的破壞速度與生成速度相同，這使得它們在人體內具有最高的細胞死亡率。每秒鐘，大約有 200 萬個紅細胞在骨髓中生成。每個細胞的壽命約為 120 天。隨著紅細胞的衰老，它們開始在表面顯示更多“吃我”訊號和更少的“別吃我”訊號。防止吞噬的訊號（如 CD47）作用於巨噬細胞的 SIRPa 受體，防止它們攻擊活的紅細胞。擁有更多“別吃我”訊號或擁有更少的巨噬細胞將延長年老紅細胞的存活時間。^[1]

T 細胞

T 細胞在適應性免疫中發揮著積極作用。這些細胞透過附著在抗原的一部分來啟用自身，並增殖以留下記憶 T 細胞，用於二次免疫反應。T 細胞的啟用導致 PS 暴露，並被 Tim-4 受體識別，從而導致吞噬作用；因此，它執行其消滅體內外來入侵者的作用。當在免疫或感染流感病毒期間引入抗原時，吞噬細胞上的 Tim-4 受體會被阻斷。這會減少抗原特異性 T 細胞的產生，反過來會增強對這些抗原的免疫反應。與紅細胞、中性粒細胞、血小板類似，T 細胞的週轉受 CD47 訊號調節。一旦 T 細胞失去該訊號，它將被巨噬細胞吞噬。^[1]

吞噬性細胞吞噬

吞噬性細胞吞噬與多種炎症和免疫疾病有關，這些疾病中活的血液細胞被巨噬細胞攻擊。紅細胞或白細胞數量減少被稱為細胞減少症。細胞減少症患者往往免疫系統受損，易感染。炎症可以透過導致這些細胞在其表面顯示“吃我”標記（主要是 PS）來誘導紅細胞吞噬作用增加。炎症還增強了巨噬細胞靶向紅細胞的能力。^[1] 吞噬性細胞吞噬很難治療，因為炎症在免疫反應中起著至關重要的作用，它可以隔離可能具有潛在危害性的外來物質，以便吞噬細胞可以將其破壞。^[5]

未來研究的機會

吞噬性細胞吞噬還有很多研究要做，但早期實驗表明，某些細胞死亡事件（如紅細胞增多症、中性粒細胞“自噬”和非自然神經退行性病變）曾被歸因於凋亡，可能是這種更復雜過程的結果。進一步的研究可能能夠得出凋亡模型無法充分描述的問題的特定解決方案，這反過來可能為開發治療退行性疾病的新療法提供機會。

神經退行性病變

雖然不必要的吞噬性細胞吞噬會導致許多不同的健康問題，但其中最嚴重的問題之一是腦部神經元丟失。這尤其有害，因為神經元無法再生。因此，大腦中的巨噬細胞小膠質細胞（負責吞噬神經元和其他任務）吞噬任何暴露炎症的神經元，無論該神經元是否存活，都可能導致永久性損傷。最近發現，額顳葉退行性病變 (FTD) 的主要原因與抑制吞噬作用的蛋白聚糖基因失活有關。這表明帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症可能受大腦吞噬作用控制的影響。可以透過例如 PS 阻斷來控制大腦的吞噬作用，這應該可以停止所有活神經元的丟失，而無需抑制炎症。^[1]

雖然大腦中不必要的吞噬性細胞吞噬存在問題，但吞噬性細胞吞噬在腦中也可能是有益的。小膠質細胞或大腦巨噬細胞也可以吞噬凋亡的神經元（被程式設計為死亡的神經元），從而減少碎片和炎症。在某些情況下，小膠質細胞的能力會因炎症而受損，這會影響其區分吞噬哪個神經元的能力，在吞噬過程中會將活的神經元誤認為凋亡的神經元。^[1]

吞噬性細胞吞噬在體內執行許多有益的功能，包括防禦有害病原體和調節炎症反應。然而，最近的研究表明，它可能是與額顳葉退行性病變相關的疾病的主要罪魁禍首。FTD 是由活神經元的吞噬性細胞吞噬引起的，這通常由一種稱為蛋白聚糖的蛋白質阻止，該蛋白質調節大腦中的吞噬作用。編碼蛋白聚糖的基因突變與阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經退行性疾病有關。^[1]

癌症研究

人們已經發現，癌細胞含有大量的暴露 CD47 蛋白，這會導致它們被巨噬細胞吞噬的速率很低。潛在的研究可能會發現針對 CD47 的抑制劑或抗體，這些抑制劑或抗體可能有助於誘導癌細胞自然死亡。例如，在白血病細胞中，人們已經發現，新增 CD47 抗體足以從模型生物（如小鼠）中消滅幾種型別的白血病。^[1]
對幾個應用進行了檢查，以說明吞噬性細胞吞噬的概念。

示例	吃我訊號	別吃我訊號
秀麗隱杆線蟲	"PS 暴露：透過依賴 ATP 的轉運體 tat-1 逆轉，tat-1 的破壞會導致 PS 暴露 在 viale 細胞表面誘導吞噬作用。PS 暴露透過 srgp-1 下調“
果蠅	由 Hid、Rpr 和 Grim 蛋白誘導的死亡，與 DIAP1 結合，啟用 caspase 以誘導凋亡。IAP 或 DIAP1 的敲除會阻止凋亡，但不會影響吞噬作用——凋亡對果蠅不是必需的，而吞噬作用是必需的。Pretaproter 充當“吃我”訊號
" 紅細胞	沒有凋亡，年老的紅細胞透過“吃我”訊號 PS 和改變的帶 3 轉運蛋白被吞噬。	吞噬作用被紅細胞表面的 CD 47 抑制，作用於巨噬細胞 SIRP 受體。年老紅細胞中 CD47 的表達降低——促進吞噬作用。穩定蛋白-1 和穩定蛋白-2 的 PS 受體敲除阻止吞噬作用
中性粒細胞（白細胞）	"被脾臟、肝臟和骨髓吞噬。年輕的中性粒細胞與分離後會自發性凋亡的中性粒細胞一樣容易被吞噬（與紅細胞對比）中性粒細胞週轉與凋亡無關（類似於紅細胞）“吃我”訊號：CRT（透過 LRP）當 PAI1/CD47 被阻斷時獨特性：持續暴露 CRT——週轉透過阻斷 CD47 的抗體而耗竭“吃我”訊號：氧化 PS 和溶血 PS"	"別吃我”訊號：中性粒細胞上的 PAI-1，PAI-1 可以抑制 CRT 和 LRP 之間的相互作用"
血小板	血小板被中性粒細胞吞噬，透過吞噬作用降低血液凝固	別吃我訊號：CD47。血小板上的 CD47 表達，因此缺乏 CD47 的血小板會被迅速清除
T 細胞	抗原識別會導致活化 T 細胞表面暴露 PS。T 細胞表面 PS 被 PS 受體 Tim-4 識別，介導吞噬作用。在用抗原阻斷吞噬細胞上的 Tim-4 免疫時，會增加隨後對這些抗原的免疫反應。吞噬細胞中表達 Tim-4 會減少 T 細胞數量。	“別吃我”訊號：CD47 調節 T 細胞更新。Bax/Bak 雙敲除小鼠無法進行細胞凋亡，T 細胞和 B 細胞大量擴增，因此細胞凋亡有助於細胞更新。
血細胞吞噬、胞吞作用和細胞吞噬	在感染性和炎症性疾病中發現，活化的巨噬細胞吞噬活血細胞，炎症會增加巨噬細胞的吞噬能力和白細胞的 PS 暴露，因此炎症會誘發血細胞吞噬和細胞減少症。
神經元和炎症性神經退行性變	大腦中的小膠質細胞會吞噬活神經元。炎症啟用會導致小膠質細胞變得高度吞噬，並釋放吞噬銜接蛋白 MFG-E8，MFG-E8 會誘導神經元上可逆的 PS 暴露，並導致神經元吞噬。阻斷暴露的 PS 和 MFG-E8 可以防止神經元丟失，而不會抑制炎症。大腦中的炎症會導致小膠質細胞吞噬活神經元，可以透過阻斷吞噬訊號來阻止。小膠質細胞可以自發吞噬活神經元，這可以透過去除表面唾液酸殘基來增加。	Progranulin 在體內抑制凋亡細胞和 PS 暴露細胞的吞噬作用，因此 FTD 中的神經元丟失是由 progranulin 通常抑制的吞噬作用引起的。
癌症	癌症可以透過抗體和補體依賴的癌細胞吞噬作用，或透過巨噬細胞和 T 細胞誘導“吃我”訊號來限制。 “吃我”訊號是 CRT：在 CD47 被中和後驅動吞噬作用。	癌細胞過表達“別吃我”訊號 CD47，針對 CD47 的抗體誘導巨噬細胞吞噬白血病細胞——完全清除白血病。

參考文獻

1. http://www.sciencedaily.com/articles/n/necrosis.htm
2. http://science.howstuffworks.com/environmental/life/human-biology/apoptosis.htm
3. http://static.ddmcdn.com/gif/apoptosis-diagram.gif