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結構生物化學/細胞訊號通路/cJun-NH2 末端激酶

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File:CJun-NH2 末端激酶結構.png
上圖顯示了 cJun-NH2 末端激酶。

cJun N-末端激酶 (JNKs)

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cJun N-末端激酶 (JNKs) 是一種與絲裂原活化蛋白激酶相關的激酶，負責啟用胰島素抵抗和對壓力的反應，例如紫外線照射、熱刺激、滲透壓過程中的衝擊。cJun NH2 末端激酶同種型 JNK1 與導致啟用胰島素抵抗有關，最終導致身體肥胖。據分析了 JNK 在基因中的物理影響的科學家稱，JNK 對胰島素的影響可能與其對肥胖的影響不同。JNK1 可以影響胰島素抵抗的調節，例如基因表達、細胞因子產生和脂質代謝。 [1]

JNK1 訊號的胰島素抵抗

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JNK1 負責胰島素抵抗，會導致缺乏胰島素的肥胖，最終導致糖尿病。從 2000 年代初開始，JNK1 訊號啟用的風險因素，如久坐不動的生活方式和飲食，被視為對人類健康的主要威脅，會導致嚴重的肥胖。 [2]

由於 JNK1 的啟用，身體可能會出現肥胖，並可能發展成糖尿病，這是一種慢性疾病，其中血液中含有過量的糖，會導致威脅健康的症狀，例如失明、神經損傷、皮膚和器官疼痛以及體重減輕。JNK 訊號蛋白組可以由 JNK1、JNK2 普遍編碼和 JNK3 有限編碼。在這三種 JNK 中，慢性 JNK1 一直負責啟用自身的訊號，這可能是胰島素抵抗的直接原因。這種 JNK1 訊號與肥胖-胰島素抵抗之間的體細胞關係可以促進藥物行業的開發和改進，為 JNK1 在人體中的機制提供見解。

JNK1 對胰島素抵抗的調節可以在抵抗 HFD 誘導的肥胖的水平上進行。結論是，JNK1 可以促進 HDF 誘導的胰島素抵抗，而不管肥胖對人體的影響。因此，過量的 JNK1 啟用會導致肥胖和糖尿病；然而，在某些情況下，JNK1 可能獨立於體內的肥胖。例如，科學家得出結論，餵食缺乏 JNK1 的高脂肪飲食 (HFD) 的小鼠仍然會肥胖，其對細胞的正常水平消耗，並且與實驗中的對照小鼠相比，對胰島素的反應性會增強。 [3]

JNK1 在脂肪細胞中的作用

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脂肪組織，JNK1 控制細胞中的胰島素抵抗，尤其是脂肪細胞。脂肪組織在儲存細胞中的燃料分子方面起著至關重要的作用。脂肪細胞中的 JNK1 會導致體外脂肪細胞中 JNK 表達的敲除。 [4] IRS 磷酸化可以促進 JNK1 訊號內胰島素抵抗的反應性增加。脂肪細胞中 JNK1 的缺陷意味著當人類食用 HFD 時，無法觀察到血液中脂肪因子白介素 6 (IL6) 表達的增加。IL6 透過增加接頭蛋白SOCS3 來負責肝臟胰島素抵抗，這可能導致脂肪細胞降解。IL6 在大腦中介導胰島素訊號方面可能發揮重要作用。增加血液中 IL6 的濃度會增加糖尿病組織並導致系統中肝臟胰島素的敏感性。 [5]


脂肪細胞中的 JNK1 刺激 IL6，IL6 影響 SOCS3 以啟用胰島素抵抗。因此，JNK1 可以獨立地直接影響胰島素抵抗，或者可以透過 IL6 和 SOCS3 依賴地影響它。左側的下一張圖片清楚地表明，脂肪細胞中的 JNK 可以透過兩種方式在人體中導致胰島素抵抗。

JNK1 在肌肉中的作用

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脂肪組織不是儲存能量的唯一部位；骨骼肌組織也參與調節葡萄糖水平和胰島素敏感性。因此，肌肉也可能是 JNK1 存在的地方。一項實驗是在 JNK1 缺陷肌肉小鼠和對照小鼠中餵食 HFD 以測試這種假設。結果表明，這些小鼠患有類似形式的肥胖；儘管可變小鼠的肌肉組織受到胰島素抵抗的保護，但脂肪組織卻沒有。這種對 HFD 誘導的胰島素抵抗的保護背後的原因尚不清楚，但可能歸因於 IRS1 磷酸化的減少，這也是在 JNK1 缺陷脂肪細胞小鼠的實驗中觀察到的。

具有 JNK1 缺陷肌肉組織的小鼠經歷了血液中甘油三酯濃度的增加。肌肉脂蛋白脂肪酶 (LPL) 濃度的降低也有助於血液中甘油三酯的增加，同時將一些甘油三酯送往非肌肉組織。甘油三酯重新分配到其他組織會導致肝脂肪變性（肝病）和脂肪組織炎症等疾病，以及肌肉組織中胰島素敏感性的增加和接收甘油三酯的組織中胰島素敏感性的降低。這導致了以下結論：LPL 缺陷可能是保護 JNK1 缺陷小鼠肌肉免受胰島素抵抗的因素。 [6]

JNK1 在肝臟中的作用

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肝臟在調節廣泛的穩態過程（包括葡萄糖穩態）中起著關鍵作用。因此，它是 JNK1 調節的候選者。然而，研究表明，肝臟中的 JNK1 不會導致胰島素抵抗；事實上，發生了相反的情況。餵食 HFD 的具有 JNK1 缺陷肝臟組織的小鼠會經歷胰島素抵抗。 [7]

JNK1 在中樞神經系統中的作用

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由於下丘腦負責調節食物攝入和身體活動，因此中樞神經系統是 JNK1 調節的有力候選者。進行了一項實驗，其中餵食 HFD 的神經系統中 JNK1 缺陷的小鼠。結果表明，從神經系統中去除 JNK1 有助於預防肥胖並提高胰島素敏感性。下丘腦透過減少食物攝入量和增加身體活動來應對 HFD。然而，神經系統中 JNK1 的缺陷導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節的激素水平發生變化。這些變化可能是抵抗 HFD 誘導的肥胖的因素。總之，具有 JNK1 缺陷神經系統的小鼠由於下丘腦調節的反應而免受肥胖和胰島素抵抗的侵害。 [8]


飲食誘導的 JNK1 啟用

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為了在胰島素組織（如肌肉、肝臟和脂肪）中啟用 JNK1，應在人體中應用 HFD（高脂肪飲食）。 [9] 絲裂原活化蛋白激酶激酶 (MMK4 和 MKK7) 啟用 JNK1。JNK1 啟用需要處理的四種主要機制：1）細胞暴露於脂肪酸（脂質）；因此導致內質網 (ER) 應激蛋白反應途徑啟用 JNK1，2）飽和脂肪酸作為細胞結構中的配體，啟用 JNK 途徑，3）脂肪酸還透過蛋白激酶 C 介導的啟用啟用 JNK 途徑，該啟用由蛋白質介導，以及 4）高脂肪飲食誘導的胰島素抵抗與炎症細胞因子的低表達有關，導致 JNK 啟用，包括腫瘤壞死。

巨噬細胞中的 JNK1

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在人體胰島素抵抗的發生過程中，巨噬細胞中的JNK1會影響細胞內巨噬細胞對脂肪組織的吸收，並改變腫瘤壞死因子等炎症細胞因子。JNK1在巨噬細胞中主要發揮以下兩個作用：1）骨髓移植到骨骼組織中可以歸因於JNK缺陷的造血系統；令人驚訝的是，在這種情況下，該系統獨立於HFD誘導的胰島素抵抗。 [10]
2）胰島素抵抗與細胞內JNK1的含量無關。例如，具有JNK1缺陷的控制小鼠在體內可能會出現胰島素抵抗。 [11]

參考文獻

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1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2975251/
2. http://en.wikipedia.org/wiki/C-Jun_N-terminal_kinases

  1. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  2. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  3. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  4. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  5. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  6. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  7. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  8. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  9. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  10. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  11. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
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