結構生物化學/哺乳動物SIRT6的染色質調控和基因組維持
釀酒酵母 (Sir2) 是一種 NAD+ 依賴性組蛋白脫乙醯酶。它在細胞內的作用是將染色質沉默與基因組穩定性、細胞代謝和壽命調節聯絡起來。例如，在小鼠中，如果 SIRT6（Sir2 的家族成員）缺乏，小鼠會經歷基因組不穩定、代謝缺陷和與衰老相關的退行性病變，這與 Sir2 的作用完全相反。隨著對之前模糊的 SIRT6 的新見解，科學家們發現 SIRT6 是一種非常底物特異性的組蛋白脫乙醯酶，它在端粒穩定和 DNA 修復等方面促進染色質功能正常發揮。
Sir2 是稱為沉默蛋白家族的蛋白質家族的創始成員。這些蛋白質提供了染色質調節與衰老之間的第一個聯絡。Sir2 傾向於在次端粒 DNA、沉默的交配型基因座和 rDNA 重複序列處沉默染色質。Sir2 對染色質的影響是透過 Sir2 催化組蛋白 H3 和 H4 的氨基末端以及組蛋白球狀核心（所有這些都是透過 NAD+ 依賴性組蛋白脫乙醯酶活性）上的賴氨酸殘基的脫乙醯作用來介導的。H4 賴氨酸 16 和 H3K56 的脫乙醯作用介導了 Sir2 的沉默效應。
示例：在出芽酵母中，Sir2 通過幾個染色質沉默過程調節複製性壽命。
首先，Sir2 抑制 rDNA 重複序列之間的重組，這會阻止
其次，當複製年齡增加時，端粒處的 H4K16 乙醯化水平會增加；因此，Sir2 蛋白水平會降低。這些染色質變化會在端粒位置依賴性轉錄沉默中產生缺陷，並觸發複製性衰老。[1]
一些研究表明，存在與衰老相關的 Sir2 功能可能與染色質無關，這使得 Sir2 與壽命調節之間的關係更加複雜。
例如，Sir2 在細胞分裂過程中將受損的蛋白質不對稱地分離到酵母母細胞中；這種不對稱性會導致母細胞形成有毒的蛋白質聚集體而衰老。此外，Sir2 可以阻止對營養缺乏或營養感知途徑突變的反應中壽命的延長。
SIRT1 是七個 SIR2 家族成員中與年 Sir2 最密切相關的成員。然而，Sir2 似乎只脫乙醯化組蛋白，而 SIRT1 似乎有 40 多個底物。SIRT1 脫乙醯化許多非組蛋白蛋白質，並影響許多生理過程，如細胞凋亡。
SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 集中在不同的亞核模式中；SIRT2 是細胞質的；SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 駐留線上粒體中。
SIRT6 缺陷小鼠在出生時看起來正常，但在幾周後，它們開始發展出諸如骨質疏鬆症之類的退行性表型。它們還會出現代謝缺陷 - 這些小鼠的胰島素樣蛋白 IFG-1 水平非常低，因此在 1 個月內死亡。
透過實驗，體外發現 SIRT6 促進單 ADP 核糖基化，這是一種沉默蛋白中另一種 NAD+ 依賴性反應。另一個突破是透過發現 SIRT6 的酶活性及其第一個底物來進一步瞭解 SIRT6 的功能：組蛋白 H3 賴氨酸 9 的 NAD+ 依賴性脫乙醯化。SIRT6 特異性地脫乙醯化 H3K9，但由於其強烈的特異性，它對許多其他組蛋白尾部殘基沒有活性。
兩個小組獨立地被確定為 SIRT6 的第二個底物：組蛋白 H3 的賴氨酸 56（H3K56Ac）。
沉默蛋白具有一個保守的中心“沉默蛋白域”，兩側是 N 端和 C 端延伸。沉默蛋白域據推測具有一個酶促核心，瞭解這個域可以讓科學家瞭解沉默蛋白的生理調節。
對於 SIRT6，最近的一項研究表明，N 端和 C 端域透過 C 端需要適當的核定位（但對酶活性是可有可無的），然後 N 端有利於染色質結合和內在催化活性來調節 SIRT6 的功能。
為什麼催化活性在細胞中需要染色質結合？
- SIRT6 的組蛋白脫乙醯作用可能能夠穩定 SIRT6 在染色質上的可用性，或者它可以促進 SIRT6 分子沿著染色質的傳播。
SIRT6 透過保持端粒染色質的完整性穩定在染色質調節環境中起著重要作用。端粒是專門的 DNA-蛋白質結構，保護線性染色體的末端免遭降解和融合。SIRT6 在人類端粒中發揮著巨大作用，原因如下：
- 首先，為了維持基因組穩定性，端粒結構必須正確；染色體不穩定在癌細胞中很明顯。
- 此外，端粒長度隨著細胞年齡的增長而縮短。這表明 SIRT6 在端粒中的作用與衰老有關。
透過許多實驗和發現，SIRT6 被確定為一個位點特異性的組蛋白脫乙醯酶，在維持端粒完整性、磨練與衰老相關的基因表達程式、防止基因組變得不穩定和維持代謝穩態方面發揮著非常重要的作用。
SIRT6 不僅在基因組的特定位點發揮作用，而且還參與結合額外的基因啟動子。此外，SIRT6 與其他沉默蛋白之間可能存在相互作用。
最後，SIRT6 可能對癌症有影響，因為 SIRT6 染色體基因座與癌症之間存在聯絡。
Tennen, Ruth I. 和 Katrin F. Chua。“哺乳動物 SIRT6 的染色質調節和基因組維持。”《生物化學科學趨勢》36.1（2011）39-46。Academic Search Complete。網路。2012 年 12 月 5 日。
- ↑ dsfdf