結構生物化學/腺苷酸環化酶構象變化控制訊號轉導的調節
腺苷酸環化酶 (AC) 是一種將各種細胞外訊號轉導為細胞內反應的蛋白質，因此在訊號轉導中起著重要作用。AC 的作用是控制 ATP (底物) 轉化為第二信使 cAMP (環狀腺苷一磷酸) 的速率，而 cAMP 又會啟用效應細胞。在真核生物中，啟用的效應細胞會透過一種機制 (取決於通路) 進行，從而導致細胞內訊號放大。
存在六類 AC，其中一類是 III 類 AC。II 類 AC 具有典型的二聚體三級結構。二聚體具有重要的功能意義，因為它在二聚體介面形成催化口袋。以前的研究表明，III 類 AC 活性的調節是透過兩個單體彼此三維空間取向的轉變實現的。具體來說，研究已經集中在同源物，哺乳動物 III 類 AC 和細菌 III 類 AC 上。
哺乳動物 III 類 AC 具有兩個催化結構域，稱為 C1 和 C2。C1 和 C2 結構域的同一性為 25-30%，它們彼此之間的親和力很低。C1 和 C2 相互作用形成兩個不同的結合口袋。其中一個口袋結合 ATP 並催化 ATP 環化為 cAMP。環化由四個穩定相關物種的氨基酸殘基引導。C1 上的兩個帶負電荷的天冬氨酸殘基與 Mg2+ 離子結合以穩定 ATP 底物中存在的三磷酸基團。C2 結構域貢獻的帶正電荷的精氨酸和天冬醯胺殘基透過中和 α-磷醯基上的過量負電荷來穩定過渡態。另一個結合口袋是啟用分子佛司可林的結合位點。
哺乳動物 AC 中透過重新定向調節 AC 的證據體現在由 G 蛋白 (轉導體) 結合到 C1 和 C2 的非催化位點引起的構象變化中。當 AC 被 G 蛋白 Gs-α 啟用時，哺乳動物 AC 中會發生透過重新定向進行的調節。當刺激性 Gs-α 結合到 C1 和 C2 時，7° 旋轉的構象變化會導致催化位點關閉，從而增強了 ATP 環化為 cAMP 的催化作用。當抑制性 Gi-α 與 G2α 相反結合時，它會抵消 Gs-α 引起的旋轉，從而有效地降低 ATP 催化的效率。因此，G 蛋白透過引起二聚體介面構象的變化來啟用 (Gs-α) 和抑制 (Gi-α) 催化作用。
細菌 III 類 AC 是同二聚體。請注意，這使得哺乳動物 AC 和細菌 AC 成為直系同源物。下面介紹了一些細菌 AC 亞型的例子及其重新定向機制。
分枝桿菌 AC Rv1264 是一種同二聚體，其構象受 pH 調節。在 pH = 6 時，它處於針對 ATP 底物的啟用狀態。在中性 pH 時，Rv1264 處於抑制狀態，其中 α 螺旋被延伸，破壞了催化口袋。在 Rv1264 的抑制狀態下，單體被拉近調節平臺，從而導致巨大的重新定向，涉及每個催化結構域 55° 的旋轉和 6 埃的平移。Rv1264 上的賴氨酸和天冬氨酸殘基對於底物結合至關重要。
分枝桿菌 AC Rv1900c 受 ATP 底物本身的結合調節。在沒有底物的情況下，Rv1900c 的催化結構域略微不對稱。當細菌 ATP 模擬物結合時，二聚體關閉，不對稱性增強，導致單體旋轉 16.6°，一個單體平移 11.4 埃。由於其二聚體三級結構，存在兩個結合口袋，但 ATP 模擬物僅結合到一個口袋，而另一個口袋則沒有功能。
當碳酸氫根結合到催化結構域時，CyaC 被啟用，這會導致單個 α 螺旋發生位移，而同二聚體中單體的總體取向保持不變。這是一個啟用機制的例子，其中一個小的調節部分 (碳酸氫根) 透過只有輕微的結構重排來啟用環化酶。隨著 CyaC 被啟用，催化口袋摺疊。
AC 的二聚體介面調節 ATP 環化為 cAMP 的催化作用，因此調節涉及 ATP 的訊號轉導途徑。二聚體介面透過各種生化機制和因素引起腺苷酸環化酶三級結構的構象變化，從而調節 ATP 環化為 cAMP 的環化作用。這些二聚體結構的構象變化源於 G 蛋白的結合，G 蛋白在哺乳動物腺苷酸環化酶中刺激或抑制催化反應。在細菌腺苷酸環化酶中，生化條件和因素 (如 pH、特定部分的存在 (例如碳酸氫根) 以及底物本身 (ATP) 的結合) 可能改變三級結構的構象，從而透過開啟或關閉催化位點來調節其活性。
Linder JU, Schultz JE. (2008) 二聚體腺苷酸環化酶中編碼的訊號轉導的多樣性。