結構生物化學/真核生物基因表達的調控
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真核生物基因表達的調控
- 染色質是真核 DNA 和組蛋白的組合。真核 DNA 緊密地結合到組蛋白上，組蛋白是鹼性蛋白。染色質結構的變化在很大程度上負責基因表達的調控。其他基因表達調節劑包括蛋白質之間的相互作用和翻譯。
- 與原核生物相比，真核生物的基因調控要複雜得多。這是因為真核基因組要大得多，因此編碼的蛋白質也多得多。真核生物中還有許多不同型別的細胞，例如肝細胞、胰腺細胞等等。這些高度特化的細胞中的基因在表達上存在巨大差異。複雜性的另一個原因是編碼蛋白質的真核基因通常散佈在巨大的基因組中。最後一個原因是真核轉錄和翻譯沒有耦合，這否定了原核生物利用的一些基因調控機制。
染色質結構
- 染色質由重複的單位組成。每個單位都由 200 個鹼基對的 DNA 和四種組蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 的兩個複製組成。這個單位被稱為組蛋白八聚體，重複單位被稱為核小體。染色質中存在五種主要的組蛋白：H2A、H2B、H3、H4 和 H1，但 H1 不是組蛋白八聚體的一部分。每種組蛋白還具有一個靈活的氨基末端尾巴，這些尾巴具有各種賴氨酸和精氨酸殘基，並延伸到核心之外。這些尾巴非常重要，因為它們的共價修飾會改變組蛋白對 DNA 的親和力。當染色質被消化時，它只產生 145 個鹼基對的 DNA 與組蛋白八聚體結合，這個更小的單位被稱為核小體核心顆粒。連線未消化染色質中這些核小體核心顆粒的 DNA 被稱為連線 DNA。H1 就是在這裡結合的。
- 核小體的三維結構由八個組蛋白組成，排列成一個四聚體和一對二聚體。當四聚體與二聚體結合在一起時，它們會形成一個左旋的超螺旋斜坡，DNA 繞著它纏繞形成一個左旋超螺旋。超螺旋斜坡和 DNA 超螺旋之間的接觸主要發生在 DNA 的磷酸二酯骨架和次要溝中。這種 DNA 的纏繞透過將其緊密地包裝在一起來減少其長度。
染色質重塑
- 染色質中與活躍轉錄基因相鄰的 DNA 對切割更敏感，表明這些位點包含不太緊湊的 DNA。此外，一些其他位點，通常靠近活躍轉錄基因的起始位置，也更容易被核酸酶切割。這些位點被稱為超敏感位點，它們要麼包含更少的核小體，要麼包含結構改變的核小體。這些超敏感位點特異於不同的細胞型別，並且受發育調控。這表明基因表達的先決條件在於染色質。
- 染色質結構在活躍基因和非活躍基因之間有所不同，這表明必須對染色質結構進行某種形式的修飾。增強子是增加許多啟動子活性的 DNA 序列，即使它們相距數千個鹼基對。增強子透過結合某些調節蛋白髮揮作用，它們只在表達這些調節蛋白的特定型別細胞中有效。這些蛋白質可能會破壞染色質結構，暴露出基因和/或調節位點，從而影響轉錄。這解釋了它能夠在遠離被表達基因的地方發揮作用。
DNA 修飾
- 基因表達可以透過修飾 DNA 來抑制。這個結論是透過研究哺乳動物基因組中的序列得出的。哺乳動物基因組中的許多序列都有在 C5 碳上被甲基化的胞嘧啶。這些胞嘧啶在基因組中的分佈根據細胞型別而不同。
轉錄啟用和抑制
- 蛋白質之間的相互作用介導了許多轉錄啟用和抑制。真核轉錄因子募集蛋白質，這些蛋白質構建大型複合體，這些複合體與轉錄相互作用，從而啟用或抑制轉錄。這種型別的調節非常有利，因為根據細胞中存在的不同蛋白質，調節可以產生不同的影響。這被稱為組合控制，它負責產生不同型別的細胞。
- 細胞核上的激素受體募集各種蛋白質到轉錄複合體。這些蛋白質通常是共啟用劑和共抑制劑。共啟用劑是包含三個重複序列的蛋白質，這些序列位於 200 個氨基酸的中央區域內。重複序列是 Leu-X-X-Leu-Leu，其中 X 可以是任何氨基酸，它們形成與細胞核上的激素受體結合的短α螺旋，誘導構象改變，使受體能夠募集整個共啟用劑。共抑制劑抑制轉錄。有時抑制可以在不結合配體的情況下進行，例如視黃酸和甲狀腺激素受體。當未結合時，受體與共抑制劑結合。共抑制劑結合的位點與共啟用劑結合的位點重疊，因此會抑制轉錄。
所以呢？
- 他莫昔芬和拉洛昔芬是用於治療乳腺癌的藥物。他莫昔芬透過阻止共啟用劑結合來抑制基因表達的啟用。這很重要，因為癌症是當今社會的一種普遍疾病，透過研究和了解基因啟用和抑制的機制，可以生產出新的藥物透過改變基因表達來對抗這種疾病。
來源：Berg，Jeremy 和 Stryer，Lubert。生物化學：第五版。美國：W.H. Freeman and Company，2002。