結構生物化學/細胞色素 P450 酶

簡介

細胞色素 P450 蛋白存在於幾乎所有生物體的基因組中。它們的氨基酸序列極其多樣，但它們的結構摺疊在進化過程中一直保持不變。它們的起源可以追溯到體外研究中關於類固醇、藥物和致癌物的代謝。P450 是在藥物代謝中起主要作用的酶，約佔酶對上市藥物代謝貢獻的 75%。細胞色素 P450 酶的機制可以比喻為吹管。由於 P450 酶在生理溫度下對未活化的烴進行區域特異性和立體特異性氧化攻擊。但這種反應如果非催化的話，則需要非常高的溫度，而且是非特異性的。並非所有 P450 的機制都得到了很好的理解。一個已知機制的例子是細胞色素 P450 在肝臟中的活性，它可以編碼一種肝臟酶，使肝臟能夠代謝一系列已知的藥物。CYP2D6 基因組是一種 P450 酶，它將決定一個人對某些型別藥物（如抗精神病藥物和抗抑鬱藥）的反應方式。酶的作用是代謝體內潛在的有毒化合物，讓人們知道藥物是否有效。

P450 的用途

海洋動物會隨著時間的推移在其脂肪中積累環境汙染物，其濃度已知對實驗動物有害。細胞色素 P450 酶被廣泛用作生物標誌物，用於檢測可能已發生的分子效應暴露跡象。海洋中普遍存在高濃度的有機氯汙染物，它們會影響動物的內分泌、生殖、免疫和神經系統，並顯示出皮膚和肝臟損傷的證據，以及胸腺萎縮、體重減輕和神經行為問題。一種稱為 CYP1A1 的細胞色素 P450 被誘導到動物的皮膚活檢部分，它在三種不同的細胞型別中顯示出染色：構成所有血管（包括毛細血管）內壁的內皮細胞、存在於較大血管中的平滑肌細胞和成纖維細胞。這些染色表明環境受到汙染，並顯示出汙染物如何影響暴露的動物。由此，它有助於科學家找到減少汙染和查明汙染海洋的汙染源的方法。

侷限性

細胞色素 P450 酶的生理侷限性是攝入某些型別的食物會抑制它。食用葡萄柚會抑制 P450，從而阻止解毒過程。這會影響藥物代謝，因為如果 P450 被阻斷，那麼藥物可能會對人造成傷害並使人中毒。在某些情況下，藥物的效果不會像平時那麼有效。另一個生理侷限性的例子是細胞色素 P450 可能會將某些藥物轉化為有毒產物，而不是降低毒性。例如，撲熱息痛，存在於泰諾等止痛藥中，過量的撲熱息痛會導致負面影響，並對健康造成有毒傷害。

在預測海洋汙染物影響的情況下，這種防禦系統實際應用的侷限性在於，大多數海洋動物受到政府保護，科學家不能用 P450 酶誘導它們，而是使用實驗動物進行實驗。這導致了關於 P450 是否是一個成功的生物標誌物的理論。此外，對 P450 酶的缺乏瞭解也可能構成一個侷限性，因為我們並不完全瞭解所有 P450 酶的工作原理。從人類的角度來看，這種防禦系統在預測汙染物影響方面的實際應用是，有太多不同型別的 P450 酶，我們並不瞭解它們和它們的影響。因此，我們不能使用 P450 來準確區分哪些致癌物和致癌化學物質會產生影響。此外，一些 P450 酶嵌在內質網的膜中，這使得難以識別其結構，從而難以研究不同型別的酶，這是一個很大的侷限性。

醫學應用

只有不到一半服用藥物的人，藥物才能按預期發揮作用。環境和生活方式因素可以解釋這一點，但對藥物反應的個體差異是主要原因。這可以歸因於產生細胞色素 P450 蛋白的基因的變異。這些蛋白質處理我們服用的許多藥物。由於每個人的基因組略有不同，基因編碼的蛋白質也略有不同。這些變化會影響細胞色素 P450 對藥物的作用方式。^[1]