結構生物化學/細胞因子受體
細胞因子在細胞的生長和分化中起著重要的作用。它們是訊號分子，透過啟用轉錄因子，導致長期的遺傳效應。胞嘧啶受體與酪氨酸激酶（JAK 激酶）緊密結合，JAK 激酶是細胞質蛋白家族的成員。JAK 激酶直接磷酸化並激活 STAT（訊號轉導和轉錄啟用）家族的轉錄因子成員。細胞因子受體的啟用啟動了 JAK/STAT 訊號通路。
細胞因子是一個小型分泌訊號分子家族，包含約 160 個氨基酸，控制特定型別細胞生長和分化的不同部分。白介素是細胞因子，對免疫系統中 T 細胞和產生抗體的 B 細胞的增殖和功能至關重要。干擾素是另一個細胞因子家族，在病毒感染後由細胞產生和分泌，並作用於附近的細胞以誘導酶，使這些細胞對病毒感染具有更強的抵抗力。許多細胞因子誘導重要型別的血細胞的形成。例如，紅細胞生成素 (Epo) 透過誘導骨髓中紅系祖細胞的產生和分化，觸發紅細胞的產生。紅細胞生成素由腎臟細胞合成，並監測血液中氧氣的濃度。紅細胞生成素的主要功能是將氧氣輸送到血紅蛋白。腎臟細胞透過 HIF-1α（一種氧敏感的轉錄因子）對血液中低含量的氧氣作出反應，合成大量的紅細胞生成素，並將紅細胞生成素輸送到血液中。當紅細胞生成素水平升高時，紅系祖細胞的水平會增加，併產生更多的紅細胞。
所有細胞因子都具有類似的三級結構，該結構由四個長 α 螺旋組成，這些螺旋以特定方向摺疊在一起。細胞因子受體也具有類似的結構。它們有一個胞外結構域，該結構域由兩個亞結構域組成。每個結構域包含七個 β 鏈摺疊在一起。一個細胞因子與其受體結合的例子是紅細胞生成素分子與兩個相同的紅細胞生成素受體 (EpoR) 蛋白質的相互作用。細胞對特定細胞因子的反應取決於細胞表達的正確受體。即使細胞因子受體啟用相似的細胞內訊號轉導通路，但細胞對細胞因子訊號的反應取決於細胞的轉錄因子、染色質結構和其他負責細胞發育的蛋白質。最終，所有啟用的通路都將導致轉錄因子的啟用，從而導致某些靶基因表達的增加或減少。
JAK2 激酶與所有細胞因子受體的胞質結構域緊密結合。它包含一個 N 末端受體結合結構域、一個 C 末端激酶結構域和一箇中間結構域，該結構域透過未知機制調節激酶活性。一項小鼠研究表明，JAK2、紅細胞生成素和 EpoR 都是成人型紅細胞形成所必需的。缺乏編碼 EpoR 的功能基因的胚胎小鼠不會形成成人型紅細胞，並且由於無法將氧氣輸送到胎兒器官而死亡。在缺乏編碼 Epo 或 JAK2 的功能基因的小鼠中觀察到了類似的結果。
由於紅細胞生成素同時結合到細胞表面兩個 EpoR 單體的胞外結構域，因此 JAK 會被拉近在一起，以便一個能夠磷酸化另一個位於蛋白質被稱為啟用環的區域中的酪氨酸。啟用環的磷酸化會導致構象變化，從而降低對 ATP 的 Km 或導致底物被磷酸化並增加激酶活性。當 JAK 激酶被啟用時，它們會磷酸化受體胞質結構域上的許多酪氨酸殘基。磷酸酪氨酸殘基充當 SH2 結構域（Src 同源性 2 結構域）的結合位點，SH2 結構域是訊號轉導蛋白的一部分，包括 STAT 組的轉錄因子。SH2 結構域具有三維結構，它們結合到圍繞磷酸酪氨酸殘基的不同氨基酸序列。不同 STAT 的 SH2 結構域中疏水袋的差異使它們能夠結合到不同序列旁邊的磷酸酪氨酸。
所有 STAT 蛋白都包含一個 N 末端 DNA 結合結構域、一個 SH2 結構域（結合細胞因子受體的胞質結構域中的特定磷酸酪氨酸）和一個 C 末端酪氨酸（被相關的 JAK 激酶磷酸化）。這確保了在特定細胞中，只有具有能夠結合特定受體蛋白的 SH2 結構域的 STAT 蛋白會被啟用。當磷酸化的 STAT 從受體上自發解離時，兩個磷酸化的 STAT 蛋白形成二聚體，每個 STAT 的 SH2 結構域結合另一個的磷酸酪氨酸。由於二聚體化還會暴露核定位訊號 (NLS)，因此 STAT 二聚體進入細胞核。在這裡，它們結合控制靶基因的特定增強子。
不同的 STATS 在不同的細胞中啟用不同的基因。例如，紅細胞生成素 (Epo) 對紅系祖細胞的刺激會導致 STAT5 的啟用。Bcl-xL 是活性 STAT5 誘導的主要蛋白質，它可以防止祖細胞凋亡。然後它們增殖並分化為紅細胞。在正常狀態下，當 Epo 水平低時，骨髓幹細胞不斷地產生祖細胞紅系細胞，這些細胞很快就被破壞。這個過程使身體能夠快速響應 Epo 水平上升對更多紅細胞的需求。
1. Lodish，分子細胞生物學第六版
2. Campbell，生物學第八版
3. Pellegrini S, Dusanter-Fourt I., Janus 激酶 (JAK) 和訊號轉導和轉錄啟用因子 (STAT) 的結構、調控和功能。PMID: 9342212 [PubMed - 索引用於 MEDLINE]