結構生物化學/扎那米韋和奧司他韋在各種疾病中的研發和發現
骨質疏鬆症是一種骨骼疾病，會導致骨折和骨骼退化。雙膦酸鹽，也稱為二膦酸鹽，是治療和降低患病風險的已知藥物。它是化學家用於尋找骨質疏鬆症藥物的關鍵途徑之一。雙膦酸鹽能夠與一種稱為羥基磷灰石的天然礦物質結合，羥基磷灰石可以佔骨骼的70%。阿侖膦酸鹽（福賽馬），依班膦酸鹽（博尼華），利塞膦酸鹽（艾坦）和佐來膦酸（瑞克拉斯）是用於治療骨質疏鬆症的藥物的三個例子。
雙膦酸鹽是合成化合物，自19世紀中期以來一直用作運河和灌溉系統的軟化劑。它們在治療骨質疏鬆症方面的效率可以歸因於該化合物生物和物理化學特性的對齊。雙膦酸鹽具有令人印象深刻的細胞選擇性層，它們構成長效藥物，可以安全地抑制破骨細胞對骨骼的吸收。在與骨骼表面上的羥基磷灰石結合後，大約50%的雙膦酸鹽會附著在那裡，骨結合阿侖膦酸鹽的半衰期估計約為10年。未附著的藥物劑量將迅速排出，而雙膦酸鹽的低細胞滲透性將最大限度地減少它們對其他組織的暴露，從而降低發生副作用的可能性。這種對骨骼的基本靶向特性對於治療骨質疏鬆症的後續細胞活動非常有用。在骨骼吸收過程中，破骨細胞附著在雙膦酸鹽上，因此無法吸收骨骼。
流感病毒，也稱為流感，是一種比普通感冒更嚴重的疾病，而且具有高度傳染性。這種病毒可以透過空氣、咳嗽、打噴嚏以及直接接觸傳播。它會影響所有年齡段的人，但幼兒比成年人更容易感染這種疾病。它是一種季節性疾病，在世界各地傳播，每年造成數千人死亡。在流感靶向神經氨酸酶的情況下，N2 和 B 型神經氨酸酶的晶體學分析對於理解活性位點可塑性如何影響對現有商業藥物（扎那米韋（瑞樂沙®）和奧司他韋（達菲®））的不同耐藥變體的出現至關重要。扎那米韋是市場上的第一款藥物（10），其口服生物利用度差（2%），這可能是由於它在生理 pH 值（11）下的兩性離子特性造成的。需要口服吸入。在奧司他韋（12）的情況下，羧酸鹽是一種乙酯前藥，因此使該分子呈陽離子，從而增強口服吸收（75%）。所需的羧酸鹽透過宿主中的酶促水解產生（13）。此外，扎那米韋的胍基簡化為氨基，奧司他韋中的甘油部分重新設計為疏水醚，從而導致結合後酶構象不同。這種修飾在奧司他韋耐藥性的出現中可能存在問題。
骨質疏鬆症：生物塔公司發現了扎那米韋，一種幫助治療骨骼疾病（如骨質疏鬆症和類似疾病）的藥物。它是同類產品中第一個上市的治療骨骼疾病患者的商業藥物，但不幸的是，由於其 2% 的低生物利用度，它被證明效果不佳。由於扎那米韋的兩性離子特性，人體無法完全吸收劑量。
生物塔應該考慮開發扎那米韋的酯類，以提高其口服生物利用度，但出於正當理由沒有這樣做。在生物塔發現這種藥物的過程中，吉利德公司製備了奧司他韋的遊離羧酸鹽和胍類似物，奧司他韋是一種前藥。為了模擬扎那米韋，吉利德公司用胍基取代了扎那米韋的氨基，最終導致口服生物利用度下降。因此，該公司得出結論，扎那米韋的前藥形式可能比其原始形式的生物利用度低，這可能是由於胍基的一些緩解作用。顯然，在生產藥物方面，使一個引數與全域性相一致可能會對另一個引數產生負面影響。扎那米韋被授權給葛蘭素史克公司進行最終開發；儘管生物塔或葛蘭素史克努力使該藥物的口服生物利用度更高，但這款藥物的銷量仍不及口服有效的奧司他韋。
流感：在動物和人體試驗中，吸入劑量的扎那米韋是治療流感的有效方法。儘管扎那米韋是一種酯類前藥，但如果口服，藥物將無法成功地分佈到全身，因此無法對抗傳染病。由於這個問題，已經做了很多嘗試，透過改變化合物的結構來改善扎那米韋的藥理特性。
骨質疏鬆症：繼扎那米韋被發現之後，為了改善骨骼疾病，吉利德公司研製了一種名為奧司他韋的藥物。這種新藥與扎那米韋的作用相同，但它非常有效，銷量是扎那米韋的 3 倍。這種藥物比扎那米韋更成功，因為它 的羧酸鹽是一種乙酯前藥，這使得該分子呈陽離子，因此口服吸收增加（75%）。
流感：研究人員透過尋求改善扎那米韋的口服攝入，重新設計了吡喃的結構化合物，去除了羧酸，並將其改為碳環骨架，在這種骨架中發現了靶向流感病毒並可以口服的活性抗病毒產品（奧司他韋）。總體而言，統計資料顯示，在日本，奧司他韋的使用更為普遍，大約比扎那米韋高出 90 倍。
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