結構生物化學/藥物開發挑戰

如今的藥物開發由於市場上藥物批准率持續走低而面臨著來自多個方面的持續壓力。藥物開發者必須在流程開始之前就認識到這一趨勢。不幸的是，對於一些公司來說，資源已經有限，無法像其他公司那樣輕鬆地進行研究和開發。

挑戰

監管要求和承諾隨著時間的推移不斷增加，並影響了試驗規模和時長。這導致了藥物開發總成本的總體增加。FDA現在要求進行更多樣本試驗才能獲得批准，這是為了確保安全性和有效性。

由於臨床試驗的增加，有必要在國外進行試驗。不幸的是，每個國家都有自己的一套藥物法規，進一步增加了試驗的難度。

向監管機構進行電子提交已在一些國家（如美國）成為強制性要求。向電子通用技術文件 (eCTD) 的過渡，將很快成為強制性和首選的提交方式。雖然 eCTD 確實帶來了許多好處，但發展中國家必須快速適應該系統，這進一步減緩了藥物的開發過程。

與藥物效果和副作用相關的藥物給藥和吸收水平是該過程的關鍵部分。

藥物開發的挑戰

許多化合物在進入人體後會產生顯著的影響，但只有極少數化合物有潛力成為有用的藥物。在溼實驗室合成或從自然界提取的外源性化合物，必須能夠適應生物體的細胞以有效發揮作用，而不會造成任何嚴重的傷害。候選藥物必須對其靶標具有有效的調節作用，並且具有合適的特性才能到達其靶標。

候選藥物必須有效

為了使藥物有效，當以合理的劑量服用時，它需要結合足夠數量的靶蛋白。決定藥物有效性的一個因素是藥物與其靶標之間相互作用的強度。與某些靶分子結合的分子通常被稱為配體。隨著配體濃度的增加，配體分子逐漸佔據更多的靶結合位點，直到基本上所有可用的位點都被佔據。配體與其靶標結合的這種趨勢由解離常數 K_d 來衡量。

                          K_d = [R][L]/[RL]

其中 [R] 是遊離受體的濃度，[L] 是遊離配體的濃度，[RL] 是受體-配體複合物的濃度。解離常數值是藥物候選物與靶標之間相互作用強度的衡量標準；值越低，相互作用越強。當結合位點的濃度遠小於解離常數時，遊離配體濃度等於結合位點被佔據一半時的解離常數。

然而，有時在使用藥物候選物對活細胞或組織進行生物測定的情況下，會使用另一種方法來確定藥物的效力。在這些情況下，測量 EC₅₀ 濃度。這是引發最大生物反應 50% 所需的藥物候選物濃度。對於作為抑制劑的藥物候選物（例如，鈉通道阻滯劑），使用 IC₅₀ 一詞來描述抑制劑降低反應至其在不存在抑制劑的情況下值 50% 所需的濃度。

                IC₅₀ = K_i(1 + [S]/K_M)

(K_i 稱為抑制常數；K_M 是底物 S 的米氏常數。天然底物濃度越高，抑制酶達到一定程度所需的藥物濃度就越高。

IC₅₀ 和 EC₅₀ 值是評估藥物候選物在評估所需生物靶標活性方面的效力的重要指標。藥物靶標通常是性質相似的大蛋白家族的成員，這在開發靶向藥物時可能極具挑戰性。

候選藥物必須具有合適的特性才能到達靶點

除了分子作用於特定靶分子的能力外，有效的藥物還必須具有其他特性。例如，它必須易於給藥並以足夠的濃度到達其靶標以發揮作用，藥物分子在其到達靶標的途中會遇到各種障礙。以下特性是藥物在體內的四個基本階段

1. 吸收

2. 分佈

3. 代謝

4. 排洩

吸收

藥物可以口服小片劑，並且必須能夠在腸道酸性條件下存活，然後才能透過腸上皮吸收。一些最常見的藥物給藥方法包括口服（吞服阿司匹林片劑）、肌內注射（在手臂肌肉中注射流感疫苗）、皮下注射（在皮膚下注射胰島素）、靜脈注射（透過靜脈接受化療）或透皮給藥（佩戴皮膚貼片）。由於肝臟和人體藥物給藥的巨大差異，藥物在吸收過程中面臨著巨大的障礙。有一套規則告訴我們何時可能發生不良吸收

1. 分子量 >500 g/mol

2. 氫鍵供體數大於 5

3. 氫鍵受體數大於 10

4. 分配係數大於 5（衡量分子溶解細胞膜趨勢的一種方法）

肝臟的挑戰在於，肝臟會在藥物到達血流之前過濾掉大部分藥物。代謝酶會分解藥物，使其失去作用。這將導致大部分藥物無法到達靶器官或沒有任何作用。為了繞過這一點，引入了許多不同的吸收方法。(2)

分佈

藥物吸收後，下一階段是藥物的分佈。大多數情況下，血液是藥物的主要運輸方式。藥物到達血液後，會分佈到不同的體液和組織中。這是導致全身器官出現各種副作用的步驟。但是，需要注意的是，有些器官的防禦系統比其他器官強。例如，中樞神經系統具有強大的血腦屏障，可以保護大腦免受危險的毒物或病毒的侵害。

藥物在全身分佈過程中的另一個挑戰是它除了靶器官的受體外，還會附著在其他分子上。藥物可能與患者血液中存在的化合物發生反應，最終使藥物失效，或產生不希望有的副作用。此外，由於化合物遍佈全身，非靶器官具有專門的細胞和獨特的受體，最終可能發生反應並附著在藥物上。如果藥物附著在受體上並激活或啟用細胞的功能，則可能導致不希望有的副作用，這些副作用可能具有潛在的危害或致命性。(2)

代謝

藥物在全身分佈併發揮作用後，藥物會被分解或代謝。代謝通常發生在肝臟中。肝臟是持續但受控活性的場所。進入血流的一切都會直接輸送到腸道。在腸道中，分子和物質會發生化學和物理代謝。

排洩

一旦藥物被吸收並完成其特定的生物學作用，就必須將其轉化為可以物理排洩的物質。肝臟利用化學代謝產物解毒藥物成分，然後透過尿液或糞便排出體外。

參考文獻

1. Berg J，Tymoczko J，Lubert S：生物化學，第7版

2. 設計醫學，美國衛生與公眾服務部，NIH 出版物，2006 年 7 月重印

參考文獻

1. Berg J, Tymoczko J, Lubert S: 生物化學，第7版 2. Singh, Harjit. 藥物開發挑戰。製藥。<http://www.pharmafocusasia.com/strategy/drug_development_challenges.htm> 3. 《設計醫學》美國國立衛生研究院