結構生物化學/耐藥性
抗菌素耐藥性——也稱為**耐藥性**——是指細菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發生改變，使用於治療其引起的感染的藥物無效。當微生物對大多數抗菌素產生耐藥性時，它們通常被稱為“超級細菌”。這是一個重大問題，因為耐藥性感染可能致死，可以傳播給他人，並給個人和社會帶來巨大成本。
由於目前人類和農業使用的大量抗生素，**耐藥性**病原菌數量不斷增加。這種耐藥性是由於自然選擇造成的，在這種選擇中，對抗生素具有耐藥性的病原體存活並繼續繁殖，而沒有耐藥性的菌株則被殺死。
1928年青黴素被發現後，人們認識到抗生素治療許多傳染病的有效性和便利性，並認為這是理所當然的。現在，抗生素的使用已變得越來越普遍，從而導致了更多耐藥性細菌菌株的產生。
這些對過去藥物產生耐藥性的細菌導致了新一代能夠應對這些傳染病的藥物的出現。人們意識到，這些藥物中許多將因細菌表現出的機制而變得無用，它們將進化成比過去更好的細菌。細菌擁有相似的結構和基因，能夠透過積累編碼耐藥性的多個基因、在細菌的三個不同區域工作的泵，以及這些藥物在細菌中已有的相似性來進化，從而幫助它們產生耐藥性。（Nikaido 2011）
某些細菌菌株對某些藥物產生耐藥性有很多原因。大多數耐藥性源於用於生產抗生素的細菌，因為它們需要對自身的產物產生耐藥性，或者源於存在於環境中的微生物，因此暴露於當今使用的過量抗生素。
細菌基因可能發生突變，並影響藥物靶向的蛋白質。由於這種變化，蛋白質可能不易受到藥物生物化學作用的影響。雖然在正常情況下，這些突變可能不會傳遞到後代，但抗生素藥物的存在會影響選擇過程，只偏愛具有這種突變蛋白質形式的細菌。這種耐藥性對人工合成藥物有效，這些藥物無法被酶滅活。
某些藥物更容易被某些細菌產生的酶滅活。編碼這些酶的基因通常源於最初用於生產這些抗生素的細菌。酶促藥物失活的例子可以在氨基糖苷的磷酸化/乙醯化/腺苷化以及β-內醯胺酶的水解中看到。
氨基糖苷透過降低這些抗生素的淨正電荷而被滅活。這些修飾酶，例如AAC(3)-11，會作用於屬於酶系統發育組的底物的第3位。由於這些細菌中發現了抗生素生產微生物，它們已經在它們的 DNA 中存在，這使它們對這些氨基糖苷產生耐藥性。（Nikaido 2011）
B-內醯胺耐藥性是由質粒基因編碼的 B-內醯胺酶引起的。這是個問題，因為它們對許多藥物（如甲氧西林和類似化合物）具有耐藥性，這些藥物可以透過不同的酶（如 Tem B-內醯胺酶和 AmpC）被水解。這些藥物被重新設計成第二代和第三代，但 AmpC 酶也能夠進化來對抗這些藥物。不久之後，就必須引入舊版本的藥物來對抗像萬古黴素這樣的酶，萬古黴素與其自身結合的底物是細胞壁肽聚糖的前體，而不是抑制酶本身。（Nikaido 2011）
對青黴素耐藥性肺炎鏈球菌基因的測序表明，靶蛋白被生產成嵌合蛋白（部分來自其他生物體）。由於抗生素靶標的改變，該藥物無效。
R 質粒通常在細胞間轉移中非常有效地轉移，這是因為細菌細胞之間密切相關。R 質粒高度穩定，也有助於它們提高耐藥性。R 質粒包含耐藥性基因，由於它們是由轉座子組成的，因此能夠將這些基因傳遞給任何 DNA 片段。這些 R 質粒包含一個獨特的 59 個鹼基-3'-序列，稱為整合子，它催化耐藥性基因插入相容位點。透過這種過程，更多耐藥性基因能夠傳遞給多種細菌，從而提高耐藥性。（Nikaido 2011）（Kaiser 2011）
宿主細胞經常丟失從克隆載體獲得的大量 R 質粒。然而，大多數天然來源的 R 質粒是穩定的，並且在新宿主細胞增殖時丟失的頻率更低。這可以歸因於這樣一個事實，即天然質粒在其結構中包含“殺傷”元件，當質粒丟失時，這些元件會殺死宿主細胞。（Nikaido 2011）
此外，基因可以透過突變、染色體外 DNA 轉移（如接合，即透過菌毛轉移 R 因子質粒）獲得耐藥性、透過從環境中獲取 DNA 進行轉化，以及透過噬菌體上的 R 因子進行轉導。此外，基因可以透過使用轉座子（或從一個 DNA 分子移動到另一個 DNA 分子的較小 DNA 片段）的轉座耐藥性序列獲得耐藥性。[1]
如果藥物進入其靶標的途徑受到限制，它通常會變得不太有效。在區域性，細菌可以產生某些蛋白質，這些蛋白質會影響核糖體或 DNA 的構象，從而限制抗生素進入這些靶標區域。這種機制的另一種方法是使用藥物特異性外排泵.
減少細菌內部藥物的進入會導致非特異性抑制。這種抑制是在細菌降低其外膜通透性的地方產生的，這會降低進入細菌的藥物的量。通常，會選擇孔蛋白缺陷突變體。這是一個雙刃劍，外膜的通透性降低也會降低進入細菌的營養物質的攝入，從而對細胞有害。人們已經發現了孔蛋白編碼序列中的突變，這些突變會降低大體積抗生素的滲透率，但不會影響小營養物質的正常滲透。（Nikaido 2011）
下一個方法是透過多藥外排泵，這些外排泵最初是在大腸桿菌和銅綠假單胞菌中發現的。這些泵已在大多數臨床革蘭氏陰性細菌中被發現，這些細菌與銅綠假單胞菌具有相似的系統。多藥外排泵由三個不同的部分組成，包括耐藥性結節分裂外排蛋白、門控外膜和膜融合蛋白。（Nikaido 2011）（Aeschlimann 2011）
主要易化超家族是最大的轉運蛋白家族，包含許多外排泵。在這個家族中，QacA 和 QacB 是第一個泵的例子，其中 QacR 誘導劑複合物能夠透過它們的結合位點適應多種配體。它們能夠結合透過膜進入的這些藥物，然後將其泵出系統。一些外排泵始終在泵送，需要抑制劑才能阻止操縱子繼續其功能。（Nikaido 2011）（Aeschlimann 2011）
小型多藥耐藥家族具有不同的外排泵，這些外排泵被編碼並在革蘭氏陰性細菌的染色體上被觀察到。這些泵的轉運蛋白會遇到底物，這些底物會被去質子化，並被質子的內向流動泵出。（Nikaido 2011）
下一類外排泵屬於耐藥-結瘤-分裂家族，其中這些泵與另外兩類蛋白質相關聯，即外膜通道蛋白和膜融合蛋白。這種泵的構建給細菌帶來了巨大的優勢，因為它可以直接將這些藥物輸出到培養基中，並從細菌外部輸出，在那裡它們必須重新透過外膜屏障進入細菌。(Nikaido 2011)
這些泵將協同工作，產生協同作用，它們將排出大多數抗生素，並變得耐藥。泵越多，耐藥性就越強。雖然有些泵不能攜帶某些抗生素，但AcrD的同源物可以執行此功能，它們將使細菌對抗菌劑的耐藥性更強。(Nikaido 2011)
當高濃度的抗生素引入細菌時，可以安全地假設所有細菌都會被殺死。但當一些細菌細胞在抗生素中存活時，會發生一種特殊的現象。這些細胞被稱為持續性細胞，它已成為細菌產生耐藥菌群的策略。細菌在種群中產生表型不同的混合物，以便其中任何一個都可以在改變的環境因素中發揮作用。因此，在存在這種持續性細胞的情況下，抗生素治療被認為是無效的。
這些細胞類似於孢子，其中一小部分這些細胞在細菌種群中處於休眠狀態。由於處於休眠狀態，它們不會對抗生素做出反應，這使得它們在抗生素消失後有可能再次發生感染。目前還沒有針對持續性細胞的治療方法，但有可能透過抗菌肽來靶向這些細胞。這些 AMP 將靶向休眠或活躍的細胞，這將有效地攻擊持續性細胞。(Nikaido 2011) (Duchene 2011)
Nikaido, Hiroshi (2009). "細菌的多藥耐藥性" (PDF). Annu Rev Biochemistry. 檢索於 2011-11-12.
Duchene, Ariel (2011). "解決細菌感染中持續性細胞的挑戰". PHYSORG.com. 檢索於 2011-11-12.
Aeschlimann, Jeffrey R. (2003). "多藥外排泵在銅綠假單胞菌和其他革蘭氏陰性菌抗生素耐藥中的作用". Medscape News. 檢索於 2011-11-12.
Kaiser, Gary E. (2001). "R質粒接合". Doc Kaiser's Microbiology. 檢索於 2011-111-7. {{cite web}}: 檢查日期值： |accessdate= (幫助)
- Nikaido H. (2009). 細菌的多藥耐藥性. Annu. Rev. Biochem. 78, 119–146. doi: 10.1146/annurev.biochem.78.082907.145923.
- Spratt BG. 靶位改變介導的抗生素耐藥性. Science. 1994;264:388–93.
Tortora, Gerard J., Berdell R. Funke 和 Christine L. Case. 微生物學導論 第 10 版. 波士頓：Benjamin Cummings :, 2010. 印刷. | 第 20 章 |
- ↑ {Tortora, Gerard J., Berdell R. Funke 和 Christine L. Case. 微生物學導論 第 10 版. 波士頓：Benjamin Cummings :, 2010. 印刷. | 第 20 章 | 第 600 頁}