結構生物化學/伊麗莎白·F·諾菲爾德
伊麗莎白·諾菲爾德最著名的是她在治療遺傳性疾病（如赫勒氏綜合徵、亨特氏綜合徵和桑菲利波綜合徵）方面的進展。她出生於巴黎，後來在 1940 年與家人搬到紐約。她在傑克遜紀念實驗室擔任伊麗莎白·拉塞爾的助理研究員，不久後就進入羅切斯特大學攻讀碩士學位，直到她的父親去世。結婚後，她在約翰·霍普金斯大學生物系找到了一份技術員職位。後來，她在加州大學伯克利分校的比較生物化學專業攻讀研究生。
隨著職業生涯的發展，她最終研究了赫勒氏綜合徵，這是一種常染色體隱性遺傳病，會導致多種影響，包括進行性智力遲鈍，並導致大約 10 歲時死亡。已知赫勒氏綜合徵患者發生的生物學問題與粘多糖的儲存和排洩有關，但具體情況尚未確定。患者的成纖維細胞（在結締組織中發現的合成細胞）顯示出不規則的粘多糖積累。起初，諾菲爾德認為這是過度生產的問題，但她的實驗表明，這實際上是由於降解不足造成的。
在丹尼斯和比恩發表了一篇論文假設正常細胞幫助突變細胞降解粘多糖後，諾菲爾德的搭檔在實驗室中混淆了亨特氏細胞和赫勒氏細胞。保留了這個帶有混合細胞的培養皿，他和諾菲爾德發現這些細胞實際上經歷了一些正常化！這些細胞似乎在不同基因型混合物中分泌“校正因子”。發現校正因子是 α-L-艾杜糖醛酸酶。赫勒氏因子具有 α-L-艾杜糖醛酸酶活性，但它有缺陷。當諾菲爾德小組正在尋找攝取訊號時，一位名叫斯萊的研究人員在研究一種 β-葡萄糖醛酸酶缺陷病（另一種粘多糖儲存病）時發現，甘露糖-6-磷酸是溶酶體酶的識別訊號。
有了這些關鍵知識，諾菲爾德和同事們尋求治療赫勒氏綜合徵患者。與此同時，羅伯特·舒爾在一個普洛特獵犬身上發現了溶酶體儲存病的跡象，他給諾菲爾德送去了成纖維細胞，結果證明這些細胞缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶。舒爾隨後開始培育這種狗以更深入地瞭解這種疾病，併為酶替代療法建立了動物模型。使用 α-L-艾杜糖醛酸酶的 cDNA，諾菲爾德與埃米爾·卡基斯合作，利用中國倉鼠卵巢細胞製備了重組人和小鼠 DNA，這些 DNA 成功地分泌了具有 M6P 訊號的酶，並且具有高度校正作用！這種 cDNA 被用於缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶的狗身上，並被發現有效！經過對狗進行的短期和長期試驗，以及 55 例人體試驗後，FDA 在 2003 年批准了治療赫勒氏綜合徵的方案。後來，它被批准用於治療其他粘多糖儲存病。
諾菲爾德一生中花了 35 年時間來開發治療罕見的溶酶體酶病。多虧了她，α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏症的酶替代療法現已成為一種可接受的治療方法。利用甘露糖 6-磷酸系統，該療法現在被用於治療亨特氏綜合徵和馬羅託-拉米綜合徵。
儘管酶替代療法已被接受，但仍然存在許多問題。一個主要問題是這種治療費用非常高，包括管理費用和進一步研究費用。該治療的另一個主要限制是，並非所有的人體都對新的酶同樣敏感。例如，尤其是在中樞系統中，靜脈注射的酶會被血腦屏障阻擋。這相當不幸，因為許多粘多糖儲存病患者存在神經系統變異。儘管已經對替代給藥方法和其他可能糾正酶錯誤摺疊的藥物進行了研究，但截至目前，只有替代給藥方法已進入臨床試驗。因此，可能還需要很多年才能完全解決這個問題。
來自骨髓或臍帶血的造血幹細胞移植可能是治療赫勒氏綜合徵的另一種療法，但它仍然是一個有風險的程式。此外，人們認為可能存在“接管”，捐贈者細胞逐漸取代患者的細胞。[1]
自從她在治療赫勒氏綜合徵方面取得成功後，諾菲爾德因其對泰-薩克斯病的研究獲得了雅維茨獎，現在她對桑菲利波綜合徵感興趣。每種型別的桑菲利波綜合徵都存在溶酶體酶缺陷，諾菲爾德發現該綜合徵是一種 tau 病——一組神經退行性疾病，所有這些疾病都會導致痴呆。她發現，在實驗中，許多 mRNA 的表達發生了變化，編碼溶菌酶的 mRNA 尤其突出，因為它在 MPS IIIB 小鼠的受影響區域和對照區域中都比正常水平高 6 倍以上。免疫組織化學表明，溶菌酶蛋白僅在內側內嗅皮質中升高。溶菌酶已經被研究了很長時間，事實上，它是首批被研究的酶之一，並被發現是吞噬細胞和上皮細胞的產物，由亞歷山大·弗萊明發現。然而，它還沒有在神經元中被描述。諾菲爾德提出，內側內嗅皮質中溶菌酶水平升高可能會誘導過度磷酸化的 tau。[2]
諾菲爾德希望對阿爾茨海默病（tau 病家族中的另一種疾病）的研究也能推動對桑菲利波綜合徵的理解和治療的進展。
Annu. Rev. Biochem. 2011.80:1-15. 由加州大學聖地亞哥分校從 www.annualreviews.org 下載，於 11/10/11。僅供個人使用。