結構生物化學/表觀遺傳學
來自希臘語，表觀基因組的意思是“高於”基因組。表觀基因組由修飾或標記基因組的化學化合物組成，以告訴它該做什麼、在哪裡做以及何時做。這些標記不是 DNA 本身的一部分，可以在細胞分裂時從一個細胞傳遞到另一個細胞，也可以從一代傳遞到下一代。
你的基因組中編碼蛋白質的部分稱為基因，並非所有時間在所有細胞中都製造蛋白質。相反，不同組的基因在不同型別的細胞中在不同的時間被開啟或關閉。蛋白質型別和數量的差異決定了細胞的外觀、生長和行為。表觀基因組影響在特定細胞中哪些基因是活躍的——以及哪些蛋白質被製造。因此，表觀基因組決定了你的皮膚細胞像皮膚細胞一樣行為，心臟細胞像心臟細胞一樣行為，等等。
表觀遺傳學涉及可遺傳的基因功能，這些功能不歸因於細胞 DNA 序列的變化。一些已知的表觀遺傳修飾的例子包括 DNA 甲基化和組蛋白修飾。
DNA 甲基化是在 DNA 序列中新增甲基的過程。該反應由一種稱為 DNA 甲基轉移酶 (DNMTs) 的酶催化。DNMTs 有兩種型別：從頭 DNMTs 和維持 DNMTs。從頭 DNA 甲基轉移酶最初將甲基附著到 DNA 鏈上。維持 DNMTs 在複製後將甲基從現有 DNA 鏈複製到互補鏈。DNMTs 識別鹼基序列中胞嘧啶核苷酸位於鳥嘌呤核苷酸旁邊的區域。該區域稱為 CpG，其中磷酸基團將胞嘧啶連線到相鄰的鳥嘌呤。
DNA 甲基化處理用於抑制基因表達。甲基化阻斷了轉錄因子結合的啟動子位點，從而阻止基因表達。雖然 DNA 甲基化非常穩定，但該反應可以透過另一組酶逆轉。
對 DNA 甲基化模式的改變在癌症的發生中起著重要作用。事實上，所有已研究的腫瘤都表現出 DNA 甲基化的變化。早期的研究似乎表明，廣泛的去甲基化是癌症的特徵。一種甲基化模式稱為從頭甲基化。在這個過程中，多梳複合物 (PRC2) 靶向在正常情況下具有未甲基化 CpG 島啟動子的基因。這些基因由於 H3K27 的甲基化而被抑制。H3K27 的甲基化由組蛋白甲基轉移酶 EZH2 介導。甲基化的 H3K27 然後與含染色質結構域的複合物 (PRC1) 結合，從而產生一種異染色質。在正常發育過程中，靶向的從頭甲基化可以在 DNA 上的特定位點發生。類似地，它可以異常地發生在癌症中。對這種現象的解釋表明，組蛋白甲基轉移酶 EZH2 招募 Dnmt3a 和 Dnmt3b。一些研究表明，多梳複合物 PRC2 可能從甲基化的島嶼中釋放出來。這一事件導致更穩定的甲基化介導的抑制形式，而不是靈活的多梳抑制機制。
許多人認為從頭甲基化是一個完全隨機的過程。該理論有助於解釋某些癌症型別中甲基化的腫瘤抑制基因的存在。然而，最近的研究表明，癌症中的 DNA 甲基化涉及數百個 CpG 島，這些島嶼以更預先確定的方式被甲基化。在舊理論下，人們認為 DNA 甲基化會導致基因失活。相反，新理論表明，靶向甲基化的基因已經處於非活性狀態。這些靶向基因中的許多基因附近都有多梳複合物，這可以解釋甲基化酶如何被招募來執行基因修飾。因此，基於程式化甲基化的新理論表明，癌症中的從頭甲基化發生在無論基因是活躍還是非活躍都已被靶向的基因位點上。靶位點也獨立於基因是否影響腫瘤發生。儘管如此，對人類結腸癌的研究表明，DNA 甲基化可能比通常靈活的多梳抑制機制導致更持久的抑制機制；這一觀察將 DNA 甲基化與腫瘤發生聯絡起來。
脆性 X 綜合徵是一種發育性疾病，最終會導致智力障礙。當異常的從頭甲基化導致發育早期 FMR1 基因被抑制時，就會發生這種疾病。由於觀察到 FMR1 基因失活與稱為 H3K9me3 異染色質化的過程一起發生，因此人們認為異常的從頭甲基化是脆性 X 綜合徵的原因。從這些研究中，科學家認為所有異常修飾的程式設計可能透過單一機制進行，其中組蛋白甲基化酶介導隨機 DNA 甲基化和抑制。
主動去甲基化以分步方式發生，導致 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 的修飾。這種修飾使該分子能夠被識別以進行去除並被修復所取代；修飾的 5-甲基胞嘧啶被未甲基化的胞嘧啶取代。以下步驟描述了為主動去甲基化提出的途徑
- 羥基化：一種稱為十一位移位 (Tet) 的酶催化 5-甲基胞嘧啶上甲基的羥基化，從而形成 5-羥甲基胞嘧啶 (5hmC)。
- 脫氨基：啟用誘導的脫氨酶 (Aid) 或 Apobec 家族蛋白用雙鍵氧原子取代 5-羥甲基胞嘧啶的胺基。這種新分子稱為 5-羥甲基尿嘧啶 (5hmU)。
- 糖基化：糖基化酶 (Mbd4 或 Tdg) 從本質上從糖磷酸骨架中去除 5-羥甲基尿嘧啶結構。剩下的只是一個無嘧啶酸殘基。
- 修復：無嘧啶酸殘基透過修復過程（如核苷酸切除修復 (BER 或 NER)）被胞嘧啶 (C) 取代。
組蛋白密碼假設是 Strahl 和 Allis 最近提出的，[1] 建議它是在特定基因座上涉及許多組蛋白修飾，以決定哪些基因被表達或抑制。這種表達是一種可遺傳的表觀遺傳因素，使調節蛋白能夠對基因表達產生影響。透過改變組蛋白的電荷或新增結構蛋白，基因可以被本質上開啟或關閉。但組蛋白修飾的組合協同作用還是眾多修飾的累積效應的問題，目前仍存在爭議。[2] 組蛋白修飾劑由殘基特異性蛋白和閱讀蛋白組成，使這些表觀遺傳變化能夠在翻譯後被傳遞。
組蛋白的乙醯化與特定基因的轉錄增加相關。[2] 已有文獻記載了幾種乙醯轉移酶化合物，它們可以使組蛋白複合物乙醯化並增加基因轉錄。使用基因組測繪技術，已經證明乙醯化程度最高的區域具有最高的轉錄速率。然而，乙醯化是相對動態的，通常只持續幾分鐘。[2] 這表明，是頻繁的乙醯化在促進基因區域起作用，而不是僅僅存在乙醯化的組蛋白。
組蛋白中的賴氨酸甲基化導致轉錄活性降低，與乙醯化相比，其持續時間長得多。單甲基化、雙甲基化和三甲基化是表觀遺傳控制中的一種索引系統的一部分，每種甲基化方式都有不同的壽命。[2] 此外，甲基化的週轉率比磷酸化長得多。
絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸可以被磷酸化，作為另一種發生在組蛋白尾巴上的短暫表觀遺傳控制因子。在有絲分裂過程中，核心組蛋白尾巴偶爾會發生磷酸化，這個過程會首先啟動，然後在整個基因組中傳播。[2] 磷酸化與乙醯化和其他轉錄後修飾相關聯。
組蛋白組裝和沉積
[edit | edit source]隨著染色質的組裝，組蛋白在細胞質中構建並透過核膜運輸到 DNA 上沉積。一般來說，組蛋白的組裝和放置與 S 期程序同時發生。組蛋白最初在其進入細胞核的旅程中被修飾，並放置在染色質的複製叉上，然後在放置後的最初幾分鐘內進行進一步的修飾。然而，其他修飾，如賴氨酸甲基化，會在更長時間後發生，表明表觀遺傳變化的重要性。[2]
表觀遺傳密碼的遺傳
[edit | edit source]為了使組蛋白修飾和表觀遺傳密碼可遺傳，細胞必須能夠啟動修飾、改變修飾並將修飾傳遞給未來遺傳密碼的副本。如前所述，組蛋白的乙醯化具有快速的週轉率，這並不強烈表明持續的或可遺傳的表觀遺傳控制。即使在觀察到乙醯化持續更長時間的情況下，通常也發現它會吸引負責增加乙醯化水平的蛋白質，並且不太可能負責表觀遺傳密碼的可遺傳性。[2] 然而，觀察到甲基化具有延長的結合和反應的增加穩定性，並且可能是可傳遞的表觀遺傳密碼的原因。雖然目前尚不清楚是否存在一個攜帶表觀遺傳變化的“組蛋白密碼”，但基於組蛋白甲基化的密碼是最有可能參與其中的組蛋白修飾型別。
表觀基因組與癌症
[edit | edit source]癌症是由基因組和表觀基因組的改變組合引起的。
新增或去除甲基可以開啟或關閉參與細胞生長的基因。如果這些變化發生在錯誤的時間或錯誤的細胞中，它們會導致混亂，將正常細胞轉化為不受控制地瘋狂生長的癌細胞。
例如，在一種稱為膠質母細胞瘤的腦瘤中，醫生在用一種稱為替莫唑胺的藥物治療患者方面取得了一些成功，該藥物透過向 DNA 中新增甲基來殺死癌細胞。但這只是非常複雜的圖景的一部分。細胞還包含一個名為 MGMT 的基因，該基因產生一種去除甲基的蛋白質——這種作用抵消了替莫唑胺的作用。然而，在一些膠質母細胞瘤中，MGMT 基因的開關本身已被甲基化關閉，從而阻斷了抵消替莫唑胺作用的蛋白質的產生。因此，腫瘤中 MGMT 基因發生甲基化的膠質母細胞瘤患者比 MGMT 基因未發生甲基化的患者更有可能對替莫唑胺產生反應。
表觀基因組的變化還會啟用胃癌、結腸癌和最常見的腎癌中的促進生長的基因。在其他癌症中，表觀基因組的變化會沉默通常用於控制細胞生長的基因。
為了列出所有可能導致癌症的改變，美國國立衛生研究院 (NIH) 啟動了一個名為癌症基因組圖譜的專案。從膠質母細胞瘤開始，這些研究人員將正常細胞的基因組和表觀基因組與癌細胞的基因組和表觀基因組進行比較。他們正在尋找 DNA 序列中的任何變化，稱為突變；染色體數量和結構的變化；基因產生的蛋白質量的變化；以及 DNA 上甲基數量的變化。
參考
[edit | edit source]- ↑ Jenuwein, Thomas; Rea, Stephen; Eisenhaber, Frank; O'Carroll, Dónal; Strahl, Brian D.; Sun, Zu-Wen; Schmid, Manfred; Opravil, Susanne; Mechtler, Karl; Ponting, Chris P.; Allis, C. David (2000). "Regulation of chromatin structure by site-specific histone H3 methyltransferases". Nature. 406 (6796): 593–9. doi:10.1038/35020506. PMID 10949293.
- ↑ a b c d e f g Barth, Teresa K.; Imhof, Axel (2010). "Fast signals and slow marks: The dynamics of histone modifications". Trends in Biochemical Sciences. 35 (11): 618–26. doi:10.1016/j.tibs.2010.05.006. PMID 20685123.
外部連結
[edit | edit source]- http://www.genome.gov/27532724
- Bird, Adrian (2002). "DNA 甲基化模式和表觀遺傳記憶". Genes & Development. 16 (1): 6–21. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440.
- Phillips, Theresa (2008). "甲基化在基因表達中的作用". Nature Education. 1 (1): 116.