結構生物化學/染色質的守門員：小型代謝物在基因表達中引發重大變化
真核生物需要靈活的染色質來不斷調節其基因表達的轉錄水平，以便對環境做出反應。這種持續快速變化的基因表達可以透過組蛋白的翻譯後修飾來實現，而組蛋白修飾控制著染色質的結構。最近的研究表明，事實上，一些特定的代謝物可能被證明是連線基因表達和細胞代謝的關鍵調節因子。
在真核生物中，2米的146bp DNA透過纏繞在八聚體周圍而被壓縮幷包裝成染色質結構，八聚體包含每種組蛋白H2A、H2B、H3和H4的兩個複製，以便能夠放入細胞核中，同時，在如此緊湊的形式下允許訪問遺傳物質進行復制、修復和轉錄。每個富含賴氨酸的組蛋白的氨基末端暴露於修飾，例如乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化和多聚ADP-核糖基化，在修飾酶的幫助下，修飾酶利用代謝物，例如ATP、NAD+、乙醯輔酶A和S-腺苷甲硫氨酸。
1964年，Allfrey進行了首次關於染色質水平基因調控的研究。Allfrey假設RNA合成與組蛋白乙醯化密切相關。人們認為，組蛋白的帶正電荷的賴氨酸尾部和帶負電荷的骨架透過乙醯化而中和，從而進行轉錄活動。許多轉錄因子都具有溴結構域，該結構域與乙醯化後的賴氨酸特異性相互作用。此外，乙醯化對於結合反式作用因子和染色質重塑因子也很重要。事實上，在研究釀酒酵母的“沉默”染色質時，首次發現了支援這一假設的證據。沉默資訊調節因子，一組組蛋白去乙醯化酶，也稱為SIR/sirtuin，被發現負責將特定基因組區域的組蛋白H3和H4的氨基保持在低乙醯化狀態。其他sirtuin，例如酵母sir2，也被發現透過NAD+去乙醯化組蛋白上的賴氨酸殘基，NAD+被用作底物。sirtuin受NAD+水平調節這一事實表明，代謝與基因表達調控之間存在密切的聯絡。
組蛋白乙醯化在20世紀90年代中期，Brownell和他的同事在研究四膜蟲的肽鏈時首次發現並鑑定出來。這項研究表明，肽鏈中存在組蛋白乙醯轉移酶 (HAT) 活性，這與酵母Gcn5轉錄共啟用因子相似，因此顯示了蛋白質與組蛋白乙醯化之間直接的關係，從而影響基因轉錄。除了HAT，賴氨酸乙醯轉移酶 (KAT) 活性也被發現負責乙醯化。HAT和KAT都被發現使用乙醯輔酶A (乙醯-CoA) 作為乙醯供體，乙醯-CoA 是細胞中許多代謝反應的重要代謝物，在乙醯化過程中使用。這表明乙醯-CoA 的產生可能對乙醯轉移酶調節至關重要，乙醯-CoA 的水平可能會影響或限制組蛋白的修飾。在酵母中，合成乙醯-CoA的酶，乙醯-CoA合成酶Acs1p和Acs2p，被證明是染色質和基因表達的關鍵調節因子。研究表明，任何一種酶的突變都會導致生長缺陷和H3/H4乙醯化丟失，從而改變基因轉錄。類似的情況發生在哺乳動物乙醯-CoA 產生酶中，例如ACL。進一步的研究發現，乙醯-CoA 不僅對組蛋白乙醯化很重要，而且對非組蛋白乙醯化修飾也很重要。許多細胞過程，如DNA修復、細胞週期程序、分化、複製和凋亡，都被發現受非組蛋白蛋白的乙醯化調控。
S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 由稱為甲硫氨酸腺苷轉移酶 (MAT) 的SAM合成酶產生，SAM將它的甲基交給甲基轉移酶，HMT，以進行DNA、RNA和蛋白質甲基化，以及非組蛋白甲基化。如“組蛋白的甲基化和去甲基化”圖所示，SAM也可以轉化為S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)，如果SAH的水平很高，它可以作為甲基轉移酶的抑制劑。
透過最近的研究，SAM與基因抑制之間顯示出密切的聯絡。當發生單點突變時，由於MatIIα的分解，SAM的合成被阻止，從而逆轉了轉錄抑制。此外，H3K4和H3K9的去甲基化也大幅降低。
對於去甲基化，組蛋白去甲基化酶 (HDM) 起著從組蛋白中去除甲基的作用。如“組蛋白的甲基化和去甲基化”圖所示，α-酮戊二酸 (α-KG)，也稱為2-氧戊二酸，被Jmjv結構域包含的組蛋白去甲基化酶 (HDM) 用作底物來去甲基化組蛋白，而黃素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 被賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶 (LSD) 用作輔因子。當異檸檬酸脫氫酶 (IDH) 基因發生突變時，酶不能將異檸檬酸轉化為α-KG，而是在三羧酸迴圈中產生HDM的競爭性抑制劑2-羥基戊二酸 (HG)，這將導致轉錄抑制。此外，另一種依賴α-KG的酶TET2也將大幅減少。所有這些都會影響DNA的甲基化，從而改變基因表達。
Kaochar，Salma 和 Benjamin P. Tu。“染色質的守門員：小型代謝物在基因表達中引發重大變化。” 生物化學趨勢。37.11 (2012):477-483。 <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968000412001120>.