結構生物化學/癌症中的谷氨醯胺成癮
許多癌症的存活和生長取決於有氧糖酵解的速度。一些癌症會被谷氨醯胺吸引，谷氨醯胺是編碼遺傳序列或密碼的20種常見氨基酸之一。然而，谷氨醯胺並不是一種典型的用於糖酵解過程中的葡萄糖合成的氨基酸。此外，細胞攝取谷氨醯胺並不是因為它作為核苷酸的氮供體。事實上，谷氨醯胺在攝取必需氨基酸和啟用TOR激酶（一種平衡蛋白質合成和降解所必需的特定酶）中起著重要作用。谷氨醯胺是維持癌細胞線粒體膜電位以及幫助合成其他大分子和控制體內氧化還原化學反應所必需的NADPH產生的主要線粒體底物。
著名的德國生理學家和諾貝爾獎獲得者奧托·瓦堡的研究表明，癌細胞似乎比正常細胞或組織攝取更多的葡萄糖併產生更多的乳酸。瓦堡假設癌症是由於迴歸到涉及單細胞真核生物數量快速增加的代謝所致。這被稱為瓦堡效應，研究表明這種效應是由與葡萄糖攝取相關的癌基因啟用引起的。此外，細胞訊號磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）的啟用會導致葡萄糖攝取水平升高，並導致細胞代謝超過葡萄糖的最大利用率。因此，癌細胞可以以乳酸的形式分泌額外的糖酵解代謝產物。一些腫瘤具有類似的反應，但並非葡萄糖代謝過量，而是谷氨醯胺代謝效率低下。這些型別的癌細胞或腫瘤在沒有足夠的額外谷氨醯胺時無法存活，因此被認為對谷氨醯胺“成癮”。事實上，谷氨醯胺是細胞合成代謝生長中必需的底物，尤其是哺乳動物細胞。由於一些癌細胞表現出對谷氨醯胺的成癮性，因此研究谷氨醯胺在細胞生長和細胞訊號通路中的作用將有助於發現一些癌症的新治療方法。
癌細胞，就像任何其他細胞一樣，必須合成含氮化合物。通常這些化合物以核苷酸和必需氨基酸的形式存在。谷氨醯胺是一種典型的氮供體，它透過嘌呤合成中的三個酶促步驟和嘧啶合成中的兩個酶促步驟進行供給。谷氨醯胺供給醯胺基團，然後轉化為穀氨酸。
穀氨酸成為合成非必需氨基酸的主要氮供體。轉氨酶是特定的酶，有助於將穀氨酸的氨基轉移到α-酮酸，α-酮酸用於產生非必需氨基酸。一些α-酮酸的例子包括丙酮酸、草醯乙酸或γ-半醛，它們也用於合成丙氨酸、絲氨酸或天冬氨酸等非必需酸。穀氨酸作為谷氨醯胺的一種形式，也將自身的碳骨架和氮供給脯氨酸，另一種非必需氨基酸。
谷氨醯胺在癌細胞的蛋白質翻譯過程中起著重要作用。這在哺乳動物雷帕黴素靶蛋白複合物1（mTORC1）對谷氨醯胺的反應中觀察到。mTORC1通常是細胞生長的主要調節劑，並激活蛋白質翻譯，但抑制巨噬細胞對過量氨基酸產生的反應。透過對酵母的研究，得出結論，TORC1需要有足夠的氨基酸才能被正確啟用。TORC1似乎對谷氨醯胺以及必需氨基酸水平有反應。mTORC1的啟用似乎主要對亮氨酸有反應；然而，谷氨醯胺已被證明是將mTORC1啟用到最大程度所必需的。對mTORC1細胞系的研究所表明，細胞不僅依賴於必需氨基酸的存在，而且同時依賴於谷氨醯胺。透過研究谷氨醯胺如何透過名為SLC1A5的轉運蛋白被攝取，表明谷氨醯胺是使用SLC7A5輸出的，SLC7A5將谷氨醯胺交換為攝取必需氨基酸。如果細胞中沒有足夠的SLC1A5，谷氨醯胺就不能被攝取和輸出；因此，必需氨基酸也不能被吸收。谷氨醯胺還有助於新翻譯的蛋白質中發現的非必需氨基酸。因此，可以得出結論，谷氨醯胺不用於合成代謝，而是用於交換啟用蛋白質翻譯中使用的TORC1的必需氨基酸，進出細胞。最終，谷氨醯胺向mTORC1發出訊號，併為蛋白質翻譯提供必需氨基酸。
1955年，哈里·伊格爾發現谷氨醯胺對增殖細胞至關重要。伊格爾研究了細胞的營養需求，發現谷氨醯胺的消耗量是其他任何氨基酸的十倍。如果沒有谷氨醯胺，細胞將無法增殖。Kovacevic及其同事在1971年發現，谷氨醯胺被用作燃料，谷氨醯胺中發現的碳分子也存在於細胞排出的二氧化碳中。谷氨醯胺使用一種酶谷氨醯胺酶失去醯胺基團，產生穀氨酸，然後使用穀氨酸脫氫酶失去氨基團，形成α-酮戊二酸。
目前的研究使用13C來識別谷氨醯胺轉化為乳酸的碳運動。谷氨醯胺使用蘋果酸酶轉化為乳酸。蘋果酸酶脫羧蘋果酸，產生二氧化碳、NADPH和丙酮酸。然後使用產生的NADPH使細胞增殖。
根據膠質母細胞瘤細胞的研究表明，谷氨醯胺還有助於細胞產生草醯乙酸。草醯乙酸（OAA）與乙醯輔酶A結合形成檸檬酸。乙醯輔酶A是由膽固醇、脂肪酸和染色質分解形成的。谷氨醯胺透過厭氧反應來補充進入三羧酸迴圈的碳量。透過補充線粒體中的碳，細胞能夠合成核苷酸、蛋白質和脂質。由於癌細胞中的谷氨醯胺代謝，研究表明線粒體即使對於癌細胞也是必不可少的。13C NMR研究確實表明，癌細胞不依賴於透過丙酮酸羧化作用產生草醯乙酸。事實上，癌細胞抑制丙酮酸羧化作用的活性，因為癌細胞有谷氨醯胺來產生草醯乙酸。
如上所述，谷氨醯胺作為核苷酸合成目的的關鍵氮供體。利用逆轉錄酶（(RT)-PCR）和染色質免疫沉澱的研究表明，c-MYC（Myc）參與啟用參與核苷酸生物合成的11個基因。大量的Myc與谷氨醯胺分解過程的增加有關，這表明Myc啟用和擴增是某些癌症中常見的致癌事件之一。Rt-PCR和ChIP都傾向於支援Myc的結合和兩個谷氨醯胺轉運蛋白的轉錄事件：SLC38A5（SN2）和SLC1A5（ASCT2）。SLC1A5是谷氨醯胺依賴性mTORC1啟用所必需的轉運蛋白。Myc還充當將谷氨醯胺轉化為穀氨酸的代謝過程的促進因子，穀氨酸最終在代謝過程結束時變成乳酸。此外，Myc還在影響谷氨醯胺分解代謝的轉錄後調控中發揮著重要作用。Myc也是導致線粒體膜依賴外源性谷氨醯胺作為碳源的因素。儘管葡萄糖供應充足，但Myc轉化細胞中谷氨醯胺的消耗也會顯著降低三羧酸迴圈代謝物的水平。
許多細胞在缺乏谷氨醯胺時很敏感，尤其是胰腺癌、多形性膠質母細胞瘤、急性髓細胞性白血病和肺癌中的癌細胞。在20世紀50年代，進行了實驗，結果表明6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、氮絲氨酸和阿西維辛是谷氨醯胺的類似物。對這些類似物的測試表明它們對某些腫瘤有影響。這些化合物抑制了合成核苷酸時涉及谷氨醯胺的酶促步驟。以下是目前已研究和研究的減少癌症的方法
1. 抑制谷氨醯胺攝取
研究表明，癌細胞中存在越來越多的轉運蛋白，這些轉運蛋白對谷氨醯胺具有很強的吸引力或親和力。SLC1A5是一種常見的谷氨醯胺轉運蛋白，其靶向Myc癌基因蛋白。許多癌症中這種轉運蛋白的表達都會增加；然而，人們已經發現了可以減少或至少不使其過量吸收的抑制劑。其中一種抑制劑稱為GPNA或L-γ-谷氨醯-對硝基苯胺，它不僅抑制谷氨醯胺的吸收量，而且還會抑制僅依賴谷氨醯胺的mTORC啟用及其相關蛋白。
2. 轉氨基作用抑制
由於谷氨醯胺衍生的碳進入三羧酸迴圈的主要途徑是透過轉氨基作用，研究表明，轉氨酶抑制劑氨基氧乙酸 (AOA) 可以幫助抑制癌症。AOA治療似乎很有前景，因為它產生了細胞靜止效應，抑制了乳腺癌細胞的生長。它對膠質母細胞瘤細胞的生長也顯示出同樣的作用。抑制谷氨醯胺代謝的一個組成部分，在本例中為穀氨酸轉氨基作用，導致癌症影響的減少。
3. 抑制三羧酸迴圈中的複合物I
依賴谷氨醯胺的癌細胞會導致線粒體利用谷氨醯胺而不是葡萄糖產生合成代謝前體。谷氨醯胺將在三羧酸迴圈中進出，並導致NAD+透過電子傳遞鏈持續再生。人們已經開發出藥物來抑制細胞線粒體中的這些作用。例如，二甲雙胍已被證明可以減緩癌細胞和腫瘤的生長，並在肝細胞的線粒體中顯示出效率。二甲雙胍不僅靶向谷氨醯胺代謝，還降低血糖濃度。
4. 阻止mTORC啟用
谷氨醯胺可以透過轉運蛋白SLC1A5被轉運到癌細胞中。這同時也允許必需氨基酸（如亮氨酸）被轉運，從而啟用mTORC1激酶。用抑制SLC1A5的GPNA處理癌細胞，阻斷谷氨醯胺啟用mTORC1，並導致癌細胞發生自噬。
5. 降低血液谷氨醯胺水平
酶可以用來降低血液谷氨醯胺水平。天冬醯胺在L-天冬醯胺酶的幫助下水解成天冬氨酸，可用於治療急性淋巴細胞白血病。所有細胞都可以合成天冬醯胺，因此L-天冬醯胺酶可以使谷氨醯胺水解成穀氨酸和氨。L-天冬醯胺酶降低谷氨醯胺水平；然而，它也可能具有很高的毒性。
或者，研究進一步發現，可以透過使用苯丁酸來降低血漿谷氨醯胺。這已被專門用於治療患有急性肝衰竭或尿素迴圈障礙的高氨血癥患者。苯丁酸已成功降低細胞中谷氨醯胺的含量，並可分解形成苯乙酸，苯乙酸可在苯乙醯輔酶A的幫助下與剩餘的谷氨醯胺結合形成苯乙醯谷氨醯胺，苯乙醯谷氨醯胺可以透過尿液簡單地排出體外；從而減少體內谷氨醯胺的含量，降低癌細胞對谷氨醯胺的吸引力。
腫瘤細胞中某些癌基因蛋白可以改變腫瘤細胞的代謝，使其對氨基酸谷氨醯胺具有更高的親和力。最初，這有點令人驚訝，因為谷氨醯胺是一種非必需氨基酸，可以在細胞中輕鬆合成。然而，在考慮了谷氨醯胺在代謝和影響細胞生長中的作用後，很明顯谷氨醯胺非常適合進一步實現癌細胞的目標。透過利用某些癌細胞可能對谷氨醯胺上癮的事實，研究人員或許可以開發出治療方法來消除這類腫瘤細胞。然而，挑戰在於創造一種可以靶向癌細胞中使用的谷氨醯胺，但又不影響正常、未轉化細胞中谷氨醯胺的藥物。
Wise, David R. 和 Thompson, Craig B. “谷氨醯胺成癮：癌症中一個新的治療靶點” Trends Biochem Sci. 2010 年 8 月；35(8):427-33。綜述。