結構生物化學/流感病毒
流感病毒是呼吸道感染的主要罪魁禍首，更常見的是被稱為“流感”。流感病毒的結構包括一個被衣殼包圍的核蛋白（RNA）中心、一個脂質包膜，以及其表面兩種關鍵蛋白的突起：血凝素和神經氨酸酶。大約 80% 的突起由血凝素組成。血凝素的功能是將病毒與宿主細胞結合。它充當將病毒粘附在宿主細胞上以引起感染的作用。另一種叫做神經氨酸酶的蛋白質覆蓋了表面的其餘部分。較少的神經氨酸酶並不意味著它作用不大。神經氨酸酶有助於促進新形成的病毒分子從宿主細胞中釋放。從這個角度來看，血凝素是將病毒錨定到宿主細胞的錨，而神經氨酸酶是誘導病毒感染的觸發器。由於神經氨酸酶對流感病毒如此重要，科學家們已經開發出抑制這種蛋白質的方法，以阻止流感病毒感染宿主細胞。
基於結構的設計一直是藥物設計的主要方法之一。使用 X 射線晶體學和核磁共振 (NMR) 這兩種關鍵技術，它們有助於確定分子的結構。有關特定靶標的三維結構等資訊有助於指導藥物的建立，因為基於結構的設計允許人們觀察靶標和藥物之間的相互作用。
最近，研究表明，藥物及其靶標的天然配體之間的相似性與抗藥性增加的屏障之間存在正相關。換句話說，藥物設計需要考慮與靶標的天然配體在物理和化學上的相似性，這將使所述疾病和靶標更難產生耐藥性。
針對流感病毒的神經氨酸酶抑制劑的發現是基於結構藥物設計早期的一個例子。流感藥物的靶標是基於病毒的神經氨酸酶。這種酶的作用是釋放病毒的後代，以便在體內傳播並感染其他細胞。神經氨酸酶抑制劑是基於病毒神經氨酸酶的晶體結構資料建立的。神經氨酸酶抑制劑的作用是透過化學方式破壞病毒的受體，從而阻止病毒複製。神經氨酸酶抑制劑必須在症狀出現後 48 小時內服用。它們不會“殺死”流感病毒，而只是將病毒複製減緩到免疫系統更容易將其摧毀的程度。因此，它們可以減輕流感病情的嚴重程度和持續時間。
流感病毒在體內傳播減緩的過程如下：(1) 病毒在存在神經氨酸酶抑制劑的情況下進入細胞。(2) 進入細胞後，神經氨酸酶抑制劑附著在病毒上。(3) 流感病毒仍然可以使用宿主進行自我複製。(4) 然而，抑制劑阻止病毒離開細胞——這阻止了對其他細胞的感染。(5) 病毒變得無效並在細胞內死亡。
目前，已發現並確定了十種神經氨酸酶，它們的結構為：流感 A 的 N1-N9 和流感 B 的 B 型神經氨酸酶。已批准供公眾使用的四種藥物是扎那米韋、奧司他韋、金剛烷胺和金剛乙胺。
扎那米韋、奧司他韋、金剛烷胺和金剛乙胺在它們抑制的流感病毒型別、給藥途徑以及在年齡組中獲得批准的用途方面有所不同。然而，扎那米韋和奧司他韋的副作用和成本與金剛烷胺和金剛乙胺不同。據報道，在服用扎那米韋和奧司他韋的患者中，副作用（包括緊張、焦慮、注意力困難和頭暈）不太常見。此外，扎那米韋和奧司他韋比利巴韋更貴，而利巴韋比金剛烷胺更貴。雖然金剛烷胺和金剛乙胺都是已被廣泛用於治療流感 A 的藥物，但扎那米韋和奧司他韋是新的替代方案。與扎那米韋和奧司他韋不同，金剛烷胺和金剛乙胺是化學相關的抗病毒藥物，它們作用於流感 A 病毒，但不作用於流感 B 病毒。然而，這些抗流感病毒藥物不能替代疫苗，而是補充劑。
實驗發現，這兩種藥物根據其攝入方法及其與靶標的結合親和力，具有不同的抗藥性。奧司他韋以片劑的形式口服，而扎那米韋則以吸入劑的形式服用。奧司他韋是前藥，這意味著它在進入體內之前是無活性的。發現這兩種藥物根據上述方法都能更好地發揮作用。至於抑制劑，氨基或胍基取代了神經氨酸酶的 C4-羥基。改變取代基可以最佳化化學和物理上的結合效力。根據科爾曼博士的說法，“對神經氨酸酶的抑制效力下降……扎那米韋和奧司他韋羧酸鹽，抑制劑與底物越不像，損失越大。” [1]
更多研究表明，有充分證據支援以下假設：與靶標的天然底物和配體相似的藥物更成功地抑制了耐藥性的可能性。事實上，病毒需要能夠與其自身的底物結合，並能夠區分藥物的底物。如果藥物類似於病毒自身的底物，那麼它將難以區分，因此耐藥性會降低。此外，這就是為什麼開具多種藥物和多種劑量的處方。使用“藥物混合物”、劑量和給藥途徑將帶來更好的結果。
流感病毒細胞表面上的兩種重要蛋白質是凝集素血凝素蛋白和酶唾液酸酶。凝集素血凝素有 3 個淺唾液酸結合位點，而酶唾液酸酶有一個活性位點位於一個口袋中。低分子量抑制劑的深活性位點使唾液酸酶成為比血凝素更具吸引力的抗流感藥物靶標。
流感病毒與唾液酸殘基結合。因此，病毒透過粘附在碳水化合物的表面進入宿主細胞。與糖結合的病毒蛋白稱為血凝素。一旦病毒穿透細胞膜，一種稱為神經氨酸酶的病毒蛋白會裂解唾液酸殘基的糖苷鍵，使病毒能夠感染宿主細胞。神經氨酸酶抑制劑是唾液酸的類似物，它們會阻斷神經氨酸酶的活性位點，並在宿主細胞和流感病毒包膜的表面留下未裂解的唾液酸殘基。病毒血凝素與未裂解的唾液酸殘基結合，從而減少了對其他細胞的感染傳播。
- ↑ 科爾曼，彼得 M. “新抗病毒藥物和耐藥性”，《生物化學年度綜述》，2009 年。
- 科爾曼，彼得 M. “新抗病毒藥物和耐藥性”，《生物化學年度綜述》，2009 年。