結構生物化學/內在無序蛋白
有幾個完整的和區域性的蛋白質，它們沒有摺疊成三維結構，但能夠完全發揮作用。這些未摺疊的蛋白質不像典型的蛋白質線性路徑（序列-結構-功能）那樣，而是從不同的形式中獲得功能，例如結構化球狀體、坍塌的無序集合和擴充套件的無序集合。此外，功能也可以從無序到結構的轉變中產生。瞭解這些非三維結構蛋白可以幫助我們更多地瞭解蛋白質及其與球狀三維結構相比的功能。
由於蛋白質摺疊是由氨基酸序列引導的，因此進行了測試以確定非摺疊蛋白是否受氨基酸序列的引導。開發了預測器來測試這個假設，即氨基酸序列沒有指定蛋白質摺疊，結果表明預測器的準確性遠遠超過隨機預期。這反過來揭示了蛋白質非摺疊最有可能發生在氨基酸序列內。C、W、Y、F、I、V和L殘基的減少，以及M、K、R、S、Q、P和E殘基的豐富，揭示了形成結構化蛋白質疏水內部的殘基減少，以及形成結構化蛋白質表面的殘基增加。這些特定殘基的減少和增加說明了為什麼非摺疊蛋白不會摺疊成其三維結構。
真核生物含有最大比例的無序蛋白，古細菌和真細菌的數量相似，但遠遠落後於真核生物中的數量。此外，多細胞真核生物比單細胞真核生物具有更多的無序蛋白。
根據氨基酸序列或功能對結構化蛋白質進行分割槽非常有用，因為它允許簡單地訪問各種蛋白質，並輕鬆對新發現的蛋白質進行分組。然而，由於無結構蛋白和區域的多樣性、缺乏三維結構以及氨基酸序列的變化，很難將它們歸入不同的組別。這個問題的一個例子可以在鈣調蛋白中的短氨基酸連線體中看到，該連線體在結晶形式中形成螺旋，但在溶液中是靈活的。鈣調蛋白中的無序區域允許它與多種靶序列結合，因為鈣結合區域中富含蛋氨酸的疏水區域的側鏈是靈活的。另一個例子可以在肌聯蛋白中的PEVK較長的無序區域中看到。PEVK的長度可以從大約180到2174個殘基不等，具體取決於情況。在心肌異構體中，無序區域包含180個殘基，而2174對應於比目魚肌異構體。這兩個無序區域都有助於維持肌肉纖維的適當長度。
然而，分割槽仍然透過將無序蛋白分組到同質子集中實現。無序區域被隨機分組到子集中，然後針對每個單獨的子集開發不同的預測器。無序區域的集合根據哪個預測器提供了最佳結果再次重新劃分到不同的組中。然後，將根據重新劃分的子集構建新的預測器，並且重複這些步驟，直到每個新的迴圈都沒有更多變化為止。透過這種方法，發現了三種類型或風味，並分別命名為V、C和S。S風味包含大量的蛋白結合區域，V風味富含核糖體蛋白，而C風味富含蛋白修飾位點的數量。
非摺疊蛋白和區域在生物學功能中具有重要作用，透過特定的蛋白-蛋白、蛋白-核酸和蛋白-配體相互作用參與訊號傳導和調控途徑。非摺疊蛋白和區域的詳細功能可以分為四類：1) 分子識別、2) 分子組裝、3) 蛋白修飾和 4) 熵鏈活動。非摺疊蛋白及其與多種伴侶的相互作用範圍允許複雜蛋白-蛋白網路的組織。
最近在 Swiss-Prot（蛋白質資料庫）中識別出了與無序相關的功能和與結構相關的功能。在 710 個功能關鍵字中，有 310 個與結構相關，238 個與無序相關，170 個結構上模稜兩可。這揭示了無序蛋白與結構蛋白相輔相成的功能多樣性。另一項測試表明，無序蛋白比結構蛋白具有更多功能，非摺疊蛋白處理訊號傳導和調控過程，而摺疊蛋白則與催化和轉運相關。
非摺疊蛋白和區域通常參與由區域性結合位點控制的分子相互作用，例如真核線性基序 (ELMs)、短線性基序 (SLiMs) 和分子識別特徵 (MoRFs)。ELMs 和 SLiMs 都被確定為許多蛋白質中的短序列模式，它們與共同的目標結合。另一方面，MoRFs 是透過無序預測輸出中的模式識別的。此外，非摺疊區域也是可變剪接的主要位點。
與結構無序相關的一些蛋白質功能的總結
San1 蛋白作為 E3 泛素連線酶，無序的作用是識別錯誤摺疊的底物。Hsp-33 蛋白作為氧化還原伴侶，無序的作用是粘附錯誤摺疊的結構。pHD 蛋白作為細菌抗毒素，無序的作用圍繞細菌毒素的變構調控。Sic1 蛋白作為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，無序的作用包括與 Cdc4 泛素連線酶的“多電荷”相互作用。WASP 蛋白作為肌動蛋白聚合的調節劑，無序的作用是變構調控。p27 蛋白作為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，與 Sic1 類似，但其無序的作用是調節靶向降解。CREB 蛋白作為通用轉錄共啟用因子，無序的作用是透過多種轉錄因子的誘導摺疊進行相互作用。LEA 蛋白在植物和動物中作為應激反應蛋白，無序的作用包括透過無序轉移在非生物脅迫下的伴侶功能。
無結構蛋白被發現對人類疾病有影響，因為許多無結構蛋白要麼完全無序，要麼具有很大一部分無序序列。由於這些無序蛋白，人體發生的一個重要功能障礙是，非摺疊蛋白序列聚整合富含β結構的澱粉樣纖維，這與阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和朊病毒病等神經退行性疾病的發病機制有關。
已經無序的多肽的寡聚體或原纖維似乎是與阿爾茨海默病等疾病相關的致病實體。有人推測，它們的行動方式可能包括在受影響細胞的質膜中產生孔。自那以後，已經使用技術來表明與多種疾病有關的澱粉樣肽具有相似的通道。AFM 或原子力顯微鏡顯示，澱粉樣肽的孔狀結構被重新組織成脂質雙層。另一個例子是突觸核蛋白家族，它包含三種同源蛋白，稱為α-突觸核蛋白、β-突觸核蛋白和γ-突觸核蛋白。這三種蛋白都包含大約 130 個氨基酸殘基，這些殘基通常是內在無序蛋白。對於 α-突觸核蛋白，它通常是聚整合寡聚體、原纖維和纖維，使其與帕金森病、路易體痴呆症和所有其他稱為突觸核蛋白病的神經退行性疾病密切相關。然而，與α-突觸核蛋白不同，β-突觸核蛋白和γ-突觸核蛋白髮生纖維化的可能性較小，還可以阻止α-突觸核蛋白中纖維的形成。α-突觸核蛋白已被證明具有結構可塑性，因為它可以採用幾種結構上無關的構象。這些特徵非常依賴於蛋白質環境和結合伴侶的可用性。此外，α-突觸核蛋白也已知在與磷脂或膠束結合時會構造成 α-螺旋。
在許多其他與疾病相關的蛋白質中也發現了結構無序，例如 p53 和囊性纖維化跨膜傳導調節劑 (CFTR)。在這些與癌症、神經退行性疾病（如前所述）、心血管疾病和糖尿病相關的蛋白質中發現了結構無序。科學家推測，結構無序允許致癌蛋白嵌合體的細胞存在。結構無序的一個負面方面體現在基因劑量敏感性中，如果基因過度表達，就會產生激動。
結構無序對於病原體至關重要。例子包括病毒進入、複製和出芽，它們是調節宿主細胞訊號傳導的基礎，並利用病毒蛋白與關鍵宿主調節蛋白的不同相互作用來執行。
對這些內在無序蛋白的研究確保了更深入地瞭解多種疾病狀態的病因和進展。更重要的是，它們有助於改進針對不利狀況的解毒劑。
內在無序蛋白與市面上其他疾病解決方案不同，因為它們不具有任何酶活性。傳統藥物通常會標記酶或受體的活性位點或配體結合口袋。內在無序蛋白參與蛋白質-蛋白質相互作用，這些相互作用透過小分子進行干預。這種伴侶靶向方法已被用於藥物開發。目前的工作仍然需要在細胞中改進這種方法。
過去，許多研究人員不清楚蛋白質中發現的結構無序是在體內還是在體外發生的，這是因為蛋白質在試管中被隔離和高度稀釋。多項研究表明，導致擁擠的大分子濃度不會迫使內在無序蛋白在細胞中完全摺疊。核磁共振實驗支援了無序存在於體內的論點，因為它被用於研究α-突觸核蛋白，該蛋白在E.coli細胞中過量表達。此外，不同的功能研究證明了體記憶體在結構無序與活細胞中的伴侶蛋白功能相關的研究。這是一個間接證據的例子。
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