結構生物化學/LPA 受體
溶血磷脂酸 (LPA) 是一種小型、普遍存在的磷脂，透過與 G 蛋白偶聯受體結合並激活它們來充當細胞外訊號分子。已知大約五種 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)：LPA1、LPA2、LPA3、LPA4 和 LPA5。LPA 具有多種生物學作用，例如發育、生理和病理生理效應。
LPA 是一種小型的甘油磷脂，以低濃度存在於所有真核組織中。它在血漿中以高濃度存在。LPA1 是第一個被鑑定出來的高親和力同源細胞表面受體，它隨後導致了類似受體 LPA2 和 LPA3 以及不同受體 LPA4 和 LPA5 的鑑定。這五種受體都是 1 型 GPCR，它們在組織分佈和下游訊號通路方面有所不同。LPA 在生理濃度下的作用是由這五種受體介導的。例如在大腦中，LPA1、LPA2 和 LPA4 在發育中的大腦中表達，而 LPA3 在出生後的大腦中表達。LPA1 和 LPA2 的表達也可以在神經元中發現。
LPA1 在胚胎心室區被發現，並在該區域表現出高基因表達。LPA1 偶聯並激活三種類型的 G 蛋白：Gαi/0、Gαq/11 和 Gα12/13。LPA1 的啟用會引發許多細胞反應，例如細胞增殖和存活、細胞遷移和細胞骨架變化。它還在透過血清反應元件啟用以及 Ca2+ 動員來改變細胞間接觸方面發揮作用。
LPA2 是一種高親和力同源 LPA 受體。它與 G 蛋白 Gαi/0、Gαq/11 和 Gα12/13 偶聯。這些 G 蛋白透過下游分子（如 Ras（單體 GTP 結合蛋白）、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂醯肌醇 3 激酶、Rac（小 GTP 結合蛋白）、磷脂酶、二醯基甘油和 Rho）傳遞訊號，這與 LPA1 相當。
LPA2 訊號通路的啟用與細胞存活和細胞遷移有關。LPA2 透過與粘著斑分子 TRIP6 以及幾個 PDZ 蛋白和鋅指蛋白的介面促進細胞遷移，這些蛋白直接與 LPA2 的羧基末端尾部相互作用。它還可以對錶皮生長因子產生抑制作用，表皮生長因子透過 Gα12/13/ Rho 途徑誘導胰腺癌細胞的遷移和侵襲。LPA2 訊號傳導在經典 G 蛋白訊號傳導級聯之間存在交叉調節。它還有其他訊號通路，調節訊號轉導的親和力和特異性。
LPA3 還與 Gαi/0 和 Gαq 偶聯，以介導 LPA 誘導的磷脂酶 C 啟用、Ca2+ 動員、腺苷酸環化酶抑制和啟用以及絲裂原活化蛋白激酶啟用。LPA3 不與 Gα12/13 偶聯，因此不介導神經元細胞。它對含有不飽和脂肪酸的 2-醯基-LPA 也具有高親和力。LPA3 對具有飽和醯基鏈的 LPA 種類的反應不如 LPA1 和 LPA2 那樣敏感。
LPA4 在結構上與經典 LPA 不同，並且與 P2Y 嘌呤能受體相關。它不響應核苷酸或核苷。LPA4 對細胞運動具有抑制作用，其中 LPA4 的缺乏會增強成纖維細胞對 LPA 的遷移反應，而 LPA4 的異源表達會抑制 LPA4。它還會抑制 LPA1 依賴性的 B103 細胞（神經母細胞瘤細胞）遷移以及 LPA 誘導的結腸癌細胞遷移和侵襲。
Lpa5 在身體的許多部位表達，例如大腦和周圍神經系統。LPA5 表達可以在脊髓的感覺和運動神經元中被識別，並且在疼痛處理中具有功能作用，例如急性疼痛和神經性疼痛。LPA5 與 LPA1-4 一樣，屬於視紫紅質-GPCR 家族，在結構上與 LPA1-3 不同。LPA 透過與 Gα12/13 偶聯，誘導 LPA5 表達細胞中應力纖維的形成和神經突的回縮。它透過啟用 Gαq 來增加細胞內鈣水平。LPA 還在 LPA5 表達細胞中負責磷酸鹽的產生和 cAMP 水平的升高。LPA5 是一種 LPA 受體，可以被高濃度的法尼基焦磷酸啟用。
 |
中樞神經系統含有高 LPA 受體表達。它存在於各種神經系統細胞型別中，例如神經祖細胞、初級神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和雪旺細胞。LPA 訊號傳導也參與神經系統內的發育過程，包括皮質發育和功能、大腦皮層的生長和摺疊、存活、遷移和增殖。
例如，星形膠質細胞在神經發育和神經退行性疾病過程中發揮著重要作用，並表達所有 LPA 受體。星形膠質細胞是中樞神經系統 (CNS) 中大量存在的膠質細胞型別，它調節生物學和病理學過程。LPA 訊號傳導透過 Rho-cAMP 途徑調節星形膠質細胞的形態變化，並穩定應力纖維。LPA 訊號傳導也與神經元分化有關，這是星形膠質細胞的功能。LPA 誘導的星形膠質細胞釋放可溶性因子以增加神經元分化。
雪旺細胞 (SC) 是周圍神經系統的髓鞘形成細胞。它們表達 LPA1 和 LPA2，它們的啟用會影響與髓鞘形成相關的過程。LPA 介導 SC 存活，並促進肌動蛋白細胞骨架和細胞粘附特性的調節。
血管系統涉及血管內皮細胞和血管平滑肌細胞 (VSMC) 的增殖、遷移、粘附、分化和組裝。LPA 在內皮細胞中誘導許多反應，例如細胞死亡、增殖、遷移和血管收縮。LPA 透過蛋白質亞硝基化（將一氧化氮共價新增到巰基中）誘導細胞死亡。LPA 訊號傳導在心血管系統中已在低血壓和高血壓中被觀察到，這是由於 LPA 的血管調節作用。LPA 在 VSMC 中有許多作用。它在動脈粥樣硬化病變發展過程中充當表型調節劑。它透過促進 VSMC 的去分化（不太專門化的細胞變成更專門化的細胞）來響應血管損傷。LPA 還促進 VSMC 的增殖和遷移。
LPA 訊號傳導參與 LPA 受體 LPA1、LPA2 和 LPA4 調節神經祖細胞 (NPC) 的生物學反應。NPC 參與增殖、形態發生、遷移、凋亡和分化，這被稱為神經發生。LPA 受體在 NPC 中的參與已透過異源表達研究得到揭示，該研究使用細胞系，在這些細胞系中表達單個或多個 LPA 受體，例如 LPA1-5。使用 NPC、神經球體和離體培養物的研究還表明，LPA1 控制著細胞增殖和分化。
LPA 訊號通路被懷疑與精神分裂症和自閉症等神經疾病有關。一些研究比較了產前胎兒或母親出血以及其他因素與自閉症和精神分裂症的關係。由於 LPA 及其代謝前體存在於血液中，因此 LPA 可能通過出血暴露於大腦。這會導致與自閉症和精神分裂症觀察相關的腦皮層變化。血腦屏障受損或 LPA 產生髮生改變的疾病會導致 LPA 訊號異常，從而導致神經病理學。
.JPG)
1. Neil A. Campbell, Jane B. Reece "生物學 第 8 版"
2. Woong Choi, Ji. D.R. Herr 等 "LPA 受體: 亞型和生物學作用" Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010. 50:157-86
3. Woong Choi, Ji. Jerold Chun. "溶血磷脂及其受體在中樞神經系統中的作用" Biochimica et Biophysica Acta 2012