結構生物化學/拉福拉病

拉福拉病是一種致命的常染色體隱性遺傳病，其特徵是神經元以及心臟、肝臟、肌肉和皮膚細胞記憶體在稱為拉福拉體的包涵體。^[1] 拉福拉病是由EPM2A（癲癇、進行性肌陣攣2A）基因突變引起的，該基因編碼拉福林，一種雙特異性磷酸酶，或由EPM2B（癲癇、進行性肌陣攣2B）基因突變引起的，該基因編碼馬林，一種泛素連線酶。^[2]

拉福拉體

拉福拉病的特點是細胞質（細胞內粘稠的液態基質）中存在稱為“拉福拉體”的包涵體。拉福拉體主要存在於神經元中，但也在其他器官中被發現。拉福拉體由異常的糖原（稱為多糖）組成。這些澱粉樣多糖不溶於水，因此會在細胞內沉澱（圖1所示拉福拉體）。多糖體隨著年齡的增長而出現；在拉福拉病中，它們的數量大幅增加。拉福拉體在患有該病的患者的幾乎所有器官中都被觀察到。在大腦中，它們的出現似乎僅限於神經元；它們似乎不在星形膠質細胞中出現。它們的形態因組織而異，但通常包含一箇中心核心，並具有外周蓬鬆的外觀。^[5] 拉福拉體由葡萄糖聚合物（多糖）組成，它在化學上與糖原相關，但在結構上不同（圖2）。

拉福林蛋白有兩個主要作用：首先它去磷酸化糖原以抑制糖原過度磷酸化和拉福拉體形成，其次它將馬林蛋白帶到糖原合成部位。然後，馬林蛋白可以泛素化（給予死亡之吻）PTG（蛋白質靶向糖原）、GS（糖原合酶）、GDE（糖原脫支酶）和其他蛋白質，以抑制拉福拉體形成。^[3] 馬林也與拉福林相互作用，並在體外和培養細胞中促進拉福林的多泛素化和降解。

由於拉福林作為一種磷酸酶，它會去除磷酸單酯，從而使糖原生產正常進行，如果沒有拉福林，磷酸單酯會積聚並影響糖原分支，導致拉福拉體形成。^[4] 與糖原相比，拉福拉體含有更多磷酸鹽，其分支是不連續的，這使得拉福拉體不溶於水。由於拉福林蛋白的突變/缺陷，拉福拉體開始積聚，導致拉福拉病。此外，如果沒有拉福林蛋白，馬林就無法定位 PTG、GS 和 GDE。

馬林的作用是維持拉福林與可溶性糖原相關，而它的缺失會導致拉福林隔離到不溶性多糖部分，在那裡它在功能上處於惰性狀態。^[2]

拉福林-馬林複合物充當受控的“垃圾處理”^[2]，泛素化並降解參與糖原代謝的蛋白質。這些重要蛋白質的輕微缺陷會導致拉福拉病。

與拉福林蛋白缺陷相比，具有馬林蛋白缺陷的拉福拉病患者壽命要長 25%。

拉福拉體的組織學

拉福拉體的直徑從 1 到 30 微米不等，細胞質中可能存在一個或多個拉福拉體。它們可能存在於神經細胞突起中，並明視訊記憶體在於神經氈（大腦和脊髓灰質中神經細胞體之間的區域）中。^[3]它們具有同心靶狀分層結構，PAS 陽性、抗澱粉酶抗性、和阿爾新藍陽性。核心比邊緣染色更深。拉福拉體也是嗜鹼性的，並且是可變的異染性（用甲基紫或甲苯胺藍）包涵體。它們也存在於肝臟、橫紋肌、汗腺中。^[4]