結構生物化學/分子建模

分子建模

分子建模概述

分子建模是指使用計算化學和圖形視覺化技術來“模擬”或複製分子行為，從而找到分子結構和性質的抽象方法和技術。除了計算化學外，它們還可用於研究分子結構的計算生物學和科學領域。這些方法或技術可用於確定從像 CH₃ 這樣的幾個原子組合到像多肽這樣的大分子，透過給出這些結構可能的 3-D 表示。最簡單的原子結構不一定需要計算機來確定分子模型，但大型分子卻需要；分子建模有助於更容易地理解複雜分子中每個特定部分，並且在模擬過程中允許考慮更多原子。分子建模中使用的兩種最常見的模型是量子力學和分子力學。一種分子建模方法，分子對接，可用於發現和設計新分子。

File:Horbitale.gif

量子力學

常見模型

量子力學是描述物質（分子和原子）的原子水平和亞原子水平（電子、質子和更小的粒子）的物理現實的原理，它包括物質和輻射的波粒二象性。它是對現實的數學描述，這通常與人類如何看待一組物體或系統如何運作不同。對一個系統的最完整描述是它的波函式，它是一個隨時間和地點變化的數字。在量子力學中，量子指的是量子理論分配給某些物理量的離散單位，例如原子靜止時的能量。粒子是具有波狀性質的離散能量包，這導致了處理原子和亞原子系統的物理學分支。這個研究領域就是量子力學。經典力學和量子力學之間的原理是，所有物體都遵循量子力學定律，而經典力學只是大型系統的量子力學。量子力學通常與經典物理學進行比較，但它們並不相同，因為它們並非由宇宙同時定義。量子理論還為許多以前無法解釋的現象提供了準確的描述，例如黑體輻射和電子軌道的穩定性。它還為許多不同生物系統的運作提供了見解，包括嗅覺受體和蛋白質結構。

量子力學與經典物理學不同的三種基本方式

粒子現象和波現象的整合以及質量和能量的相對等價性
波現象和粒子現象的量子化
進行物理測量所涉及的不確定性。

量子力學理論的形成源於重要發現的延續：1838 年邁克爾·法拉第發現陰極射線，1859 年古斯塔夫·基爾霍夫提出黑體輻射問題，1877 年路德維希·玻爾茲曼提出物理系統的能態可能是離散的，1900 年馬克斯·普朗克提出的量子假說，以及 1905 年阿爾伯特·愛因斯坦提出的光本身由稱為光子的單個量子組成。

分子力學是指使用經典力學（牛頓力學）來描述模型背後的物理基礎。分子模型通常將原子描述為具有相關質量的點電荷。相鄰原子之間的相互作用由彈簧狀相互作用（代表化學鍵）和範德華力來描述。分子力學可用於研究小分子以及具有數千到數百萬個原子的大型生物系統或材料組裝體。簡單的能量函式可以快速求解，可以處理大型分子，對於接近用於重現力場的模型的系統來說是準確的，並且可以用來指定分子中的強制鍵。

分子力學力場：描述偏離理想幾何形狀的能量成本的簡單方程
- E = E_s + E_b + E_w + E_nb
  - E_s 是透過拉伸或壓縮使鍵變形所涉及的能量；E_b 是角度彎曲所涉及的能量；E_w 是扭轉角能量；E_nb 是不直接鍵合的原子之間相互作用所涉及的能量
- E_pot=∑V_s+∑V_a+∑V_t+∑V_v+∑V_e
  - 其中 E_pot 是勢函式的能量；V_s 是所有鍵的鍵拉伸勢；V_a 是所有鍵角彎曲；V_t 是扭轉；V_v 是所有原子的範德華力；V_e 是靜電相互作用
分子力學最小化：透過改變結構朝最佳幾何形狀方向，最小化能量的方法
分子力學方法的特性
1. 每個原子都被表示為一個單粒子
2. 每個粒子都有一個半徑，具有極化率和一個恆定的淨電荷
3. 鍵合相互作用被處理為“彈簧”，其平衡距離等於實驗或計算的鍵長

單分子生物物理學

在過去十年中，新方法幫助科學家視覺化微觀分子。這些新技術，例如原子力顯微鏡、光學和磁鑷以及單分子熒光光譜，使科學家能夠在單分子尺度上視覺化分子，而不是大型系統如何相互作用並對大量分子取平均值。

單分子方法利用能夠確定大型生物分子的不同結構狀態的優勢。雖然它不能像 X 射線晶體學那樣揭示那麼多的結構資訊，但它可以獲得關於結構特徵的奈米級資訊。

原子力顯微鏡

該工具最初是為了對平坦原子表面上的分子進行地形成像而開發的。AFM 通常用於生成生物分子的靜態影像，並且可以在乾燥或溶液中的樣品上執行。由於這些因素，AFM 對於蛋白質結構的光譜學非常有用。

瑞士蘇黎世 IBM 已經改進了 AMF 技術，足以捕獲五苯分子最詳細和最小尺度的影像。

原子力顯微鏡背後的主要思想是，可以從微小原子尺度力的詳細力圖建立影像。這些力是由某種探測裝置感知的；類似於用手在完全黑暗的房間裡感覺物體以瞭解其形狀。原子探針因此以一種“看不見摸著”的方式建立周圍環境的影像。

人們期望這種近距離的原子測量會遇到的問題是範德華力的吸引力。在非常近的距離內，這種力足以拉動並隨後將五苯直接附著到探針表面。幸運的是，一種稱為泡利不相容原理的現象阻止了這種行為。該原理指出，稱為費米子的量子粒子不能在彼此的某個範圍內佔據相同的量子態。

顯微鏡使用一氧化碳“尖端”在與矽表面結合的五苯分子（或其他所需的分子）上進行掃描。一氧化碳分子定向地與探針結合，使得氧原子沿力測量軸線對齊。這種相對不活躍的氧原子能夠測量五苯分子表面上不同的力。這是透過泡利原理描述的排斥行為產生的原子力來實現的。這個二維力圖用於建立相應的影像。

磁鑷

這種方法通常用於研究 DNA 的結構特性和蛋白質-DNA 交易。

方法/技術

經典分子動力學是一種用於模擬粒子運動的計算方法。它涉及根據牛頓運動定律計算能量的空間導數，以獲得作用在每個原子上的力。

從頭計算方法也可用於透過求解薛定諤方程來模擬原子的運動，以獲得更準確但計算量大得多的結果。

分子對接是一種預測一個分子與另一個分子結合的優選方向的方法。它是一種重要的結構分子生物學和計算機輔助藥物設計工具，因為它利用計算機來確定分子的形狀和性質。分子對接的一個例子是配體與蛋白質結合形成穩定的複合物。即使蛋白質和配體不能完全互補，它們也會調整其構象，從而實現整體“最佳擬合”（也稱為誘導契合）。分子對接的目的是透過實現蛋白質和配體的最佳構象來最小化整個系統的自由能。

分子模擬的挑戰

自由能

熱力學自由能是物理系統中可以轉化為做功的能量
- 第一定律：能量守恆
- 第二定律：熵的普遍原理，指出非平衡的孤立系統的熵會隨著時間的推移而增加，並在平衡時趨於最大值。
- 第三定律：涉及熵及其如何不可能達到絕對零度的溫度。

溶劑化是指溶劑分子與溶質分子或離子的吸引和締合過程。
模擬反應是指對自然系統或人類系統進行建模，以深入瞭解其功能以及反應發生的方式。

參考文獻