結構生物化學/NOD樣受體 (NLR)
核苷酸結合域和富含亮氨酸重複序列的蛋白或NLR家族是一種胞質模式識別受體 (PRR)，負責最初的促炎和抗病毒反應。據報道，人類NLR蛋白家族有22個成員，NLR家族內可以區分出2個主要亞家族，NLRC和NLRP。NLR家族的其他成員包括NLRA或CIITA（II類主要組織相容性複合物轉啟用因子）、NLRB或NAIP（NLR家族凋亡抑制蛋白）和NLRX。
所有NLR蛋白都包含一個保守的NOD基序和最多2個其他特徵結構域。N末端效應子結合結構域負責訊號轉導和炎症反應的啟用。NLR中氨基末端結構域的例子包括酸性轉啟用結構域、半胱天蛋白酶啟用和募集結構域 (CARD)、吡喃結構域 (PYD)、TOLL/白介素-1受體 (TIR) 或桿狀病毒凋亡抑制重複序列 (BIR) 結構域。中央NOD或NACHT結構域是一個保守的中間NTP酶，與凋亡介質APAF1的NB-ARC基序具有相似性。C末端富含亮氨酸重複序列 (LRR) 結構域負責配體感應和NLR活性的調節。由C末端LRR基序檢測到的PAMPs（病原體相關分子模式）或DAMPs（危險相關分子模式）會導致NLR的構象重排，從而觸發寡聚化。新暴露的N末端效應子結構域誘導含有CARD和/或PYD的效應子分子的募集和啟用，從而增強空間鄰近性和進一步的寡聚化。NLRC蛋白，如NOD1和NOD2，以NACHT-LRR-CARD結構域為特徵，而NACHT-LRR-PYD結構域則是NLRP家族的特徵。特別是，NLRP蛋白中的PYD結構域驅動半胱天蛋白酶啟用和促炎細胞因子的加工。配體感應後NACHT結構域的寡聚化被認為對啟用和形成高分子量炎性體複合物的形成至關重要。
在NLRC家族中，NOD1和NOD2作為細胞內微生物感測器，識別和結合從細菌細胞壁釋放的肽聚糖片段。NOD1識別與具有N末端中介-二氨基庚二酸 (mDAP) 的三肽連線的N-乙醯葡糖胺-N-乙醯胞壁酸二糖。該成分是大多數革蘭氏陰性細菌的特徵。對於NOD2，對存在於革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌肽聚糖中的胞壁醯二肽 (MDP) 的廣泛識別，允許在細胞壁合成或溶菌酶活性後細菌成分降解期間進行檢測。在NLRP家族中，更廣泛的PAMPs和DAMPs，如微生物毒素、胞質dsDNA和尿酸，可以啟用炎症訊號傳導。NLRP蛋白中的PYD結構域被證明與凋亡相關斑點樣蛋白 (ASC) 相關聯，ASC是一種與pro-caspase-1相互作用的銜接分子，並導致炎性體的形成。ASC銜接分子上存在N末端PYRINN-PAAD-DAPIN結構域 (PYD) 和C末端CARD，這促進了與NLR蛋白成員的訊號傳導，如同型PYD-PYD或CARD-CARD相互作用，以刺激和/或調節半胱天蛋白酶-1、NF-κB啟用以及IL-1β和IL-18的分泌。
NOD1啟用可以透過多種蛋白質-蛋白質相互作用導致細胞凋亡。值得注意的是，NOD1已被證明與pro-caspase-9結合，導致半胱天蛋白酶介導的細胞死亡。NOD1可以透過CARD與COP9訊號體的CSN6成分相互作用，這可能在凋亡途徑中協同作用。然而，NOD1也已被證明與受體相互作用的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶2 (RIP2) 和pro-caspase-1相互作用，以增強pro-IL-1β的加工。NOD2已被證明與線粒體抗病毒訊號蛋白 (MAVS) 相關聯，以誘導I型干擾素。兩種NLRC蛋白NOD1和NOD2透過CARD-CARD相互作用與RIP2相互作用，以誘導核因子-κB (NF-κB) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 訊號傳導。RIP2與調節NF-κB亞基NEMO/IKKγ相互作用，觸發IκB磷酸化和NF-κB啟用。另一方面，NOD2也與TGF-β啟用的激酶1和GRIM-19相互作用，這使得能夠啟用IFN-β和NF-κB，隨後上調趨化因子和抗菌肽的產生。炎性體是一個訊號平臺，在NLR家族中非常重要，其主要目的是加工和成熟促炎細胞因子IL-1β和IL-18。它是一種多蛋白寡聚體，由NLRP蛋白、ASC銜接分子、半胱天蛋白酶-1組成，在某些情況下還包含半胱天蛋白酶-5。炎性體複合物的募集允許ASC分子與半胱天蛋白酶-1 p45前體pro-caspase-1結合，pro-caspase-1被自催化裂解成p10和p20亞基。然後半胱天蛋白酶-1組裝成由p10/p20異二聚體組成的活性形式。最終，半胱天蛋白酶-1透過將pro-IL-1B和pro-IL-18分別蛋白水解裂解成具有生物活性的IL-1βp17和IL-18p18參與炎症訊號傳導。已知存在幾種炎性體，由不同的NLR和PYHIN蛋白組成，如NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2。NLRP1炎性體由ASC銜接蛋白、半胱天蛋白酶-1和半胱天蛋白酶-5組成。NLRP2/3炎性體由ASC銜接蛋白、NLRP2、NLRP3、CARDINAL和半胱天蛋白酶-1組成。NLRP3炎性體是迄今為止最具特徵和研究最深入的炎性體模型。特別是，目前正在討論NLRP3啟用的3種模型。一種模型表明細胞外ATP作為P2X7受體的激動劑，觸發K+外流和泛素-1介導的膜孔形成。據認為，這可以允許細胞外因子的進入，以直接啟用NLRP3，以及在K+外流和膜完整性喪失中檢測NLRP3。第二種模型暗示，由DAMPs的存在引發的溶酶體失穩會導致溶酶體內容物破裂並釋放到胞質溶膠中。檢測溶酶體成分，如溶酶體蛋白酶組織蛋白酶B，可能會作為直接NLRP3配體提示啟用。NLRP3啟用的第三種模型表明，活性氧或ROS的產生可能是由NLRP3激動劑引起的，並且透過硫氧還蛋白相互作用蛋白 (TXNIP) 檢測ROS，TXNIP是一種對ROS敏感的NLRP3配體，可以誘導啟用。
為了防止NLR刺激時在區域性組織和全身應用中產生不良影響，必須調節炎症和凋亡的影響。某些NLR與泛素連線酶相關蛋白SGT1（SKP1的G2等位基因抑制劑）和HSP90（熱休克蛋白90 kDa）複合，使受體保持在非活性但可接受訊號的狀態。此外，NLRP12透過抑制白介素-1受體相關激酶1 (IRAK-1) 的磷酸化來沉默NF-κB和MAPK的啟用。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL已被證明透過防止ATP與NLRP結合和透過Bcl-XL抑制寡聚化來結合和抑制NLRP1。
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