結構生物化學/磷酸酶 PHLPP

蛋白激酶 C 的生命週期受多種磷酸化和去磷酸化的調節。蛋白激酶 C 的成熟涉及三個有序的磷酸化步驟。這些磷酸化步驟是：1) 啟用環上的一個磷酸化位點，2) COOH 末端的兩個磷酸化位點。這些過程導致產生一個訊號傳導活性酶。去磷酸化過程會導致蛋白質降解。

最近的發現揭示了一個新的蛋白磷酸酶家族，稱為 PHLPP，代表“PH 結構域富含亮氨酸重複序列蛋白磷酸酶”。PHLPP 透過對蛋白激酶 B（也稱為 Akt）的疏水基序進行去磷酸化來終止蛋白激酶 B 的訊號傳導。

PHLPP 有兩種亞型，分別稱為 PHLPP1 和 PHLPP2，它們對 PKC BII 的疏水基序進行去磷酸化。這個過程使蛋白激酶 C 進入非水溶性部分，有效地終止其生命週期。

缺失突變揭示了 PH 結構域對於 PHLPP 在細胞中有效去磷酸化 PKC BII 至關重要。然而，對於調節 Akt 所必需的 PDZ 結合基序來說，它是可有可無的。

在結腸癌和正常乳腺上皮細胞中，PHLPP 的耗竭會導致傳統和新型 PKC 水平升高，表明 PHLPP 透過特異性地對疏水基序進行去磷酸化來調節 PKC 的細胞水平。這也導致酶的不穩定，促進其降解。

蛋白質磷酸化是細胞訊號傳導中最重要的調控機制之一。至關重要的細胞決定，例如死亡或存活，以及增殖或分化，取決於訊號分子磷酸化狀態。因此，精確控制磷酸化和去磷酸化之間的平衡對於生物體維持正常的生理功能至關重要。訊號通路調節的失衡會導致平衡失衡，從而導致癌症和糖尿病等疾病的發生。這會導致一種病理狀態，其中激酶和磷酸酶都被認為是癌基因或腫瘤抑制基因。

參考文獻：磷酸酶 PHLPP 控制蛋白激酶 C 的細胞水平；作者：田彥高、約翰·布羅格納德和亞歷山德拉·牛頓，來自加利福尼亞大學聖地亞哥分校藥理學系和生物醫學科學研究生專案