結構生物化學/蛋白質錯誤摺疊與人類疾病
蛋白質錯誤摺疊是人類疾病的一個特別陰險的因素。在蛋白質獲得其適當結構和功能所需的複雜動力學和熱力學編排過程中，可能會透過各種機制發生失誤。加上旨在糾正或去除錯誤摺疊蛋白質的蛋白質質量控制系統崩潰 (39)，功能喪失或功能獲得表型會導致大量令人沮喪的疾病 (39, 40)。本文回顧了蛋白質錯誤摺疊的兩個方面。Gooptu & Lomas (41) 圖文並茂地描述了絲氨酸蛋白酶抑制劑透過絲氨酸蛋白酶抑制劑失活機制所需的非凡的“發令槍”構象重組，可以自發地發生錯誤。特定突變增強的自發性重組會導致絲氨酸蛋白酶抑制劑的無活性形式，從而導致功能喪失性疾病，在本系統中會導致相應蛋白酶活性的增加。在某些情況下，絲氨酸蛋白酶抑制劑聚合物可以形成，導致有毒的功能獲得性疾病——絲氨酸蛋白酶抑制劑病。絲氨酸蛋白酶抑制劑系統的結構清晰和相對簡單，使其成為理解其他蛋白質聚集疾病的模型。設計絲氨酸蛋白酶抑制劑聚合的小分子抑制劑的方法也正在出現 (41)。蛋白質或肽從其通常的可溶形式轉化為纖維狀聚集體。這種構象變化對蛋白質不利，因為它會導致許多病理問題。當形成稱為澱粉樣蛋白纖維的線狀聚集體時，就會發生錯誤摺疊。多肽不能保持其功能性構象狀態會導致錯誤摺疊。這種錯誤摺疊損傷會降低蛋白質在細胞中執行其任務的能力。
錯誤摺疊損傷的原因 錯誤摺疊損傷通常是由內質網降解或該蛋白質的錯誤運輸引起的。但最常見的錯誤摺疊原因是蛋白質或肽從其通常的可溶形式轉化為纖維狀聚集體或澱粉樣蛋白纖維。澱粉樣蛋白纖維以其多肽鏈的“交叉 β”排列形成。
澱粉樣蛋白纖維成分的發現 為了讓科學家瞭解錯誤摺疊的原因，在許多實驗中提取並純化了這些澱粉樣蛋白纖維的成分。這些纖維使用電子顯微鏡成像，結果顯示它們通常由 2-6 個原纖維組成，這些原纖維扭曲在一起形成繩索狀構象。進一步的 X 射線衍射資料表明，這些分子排列在 β 摺疊中，β 摺疊垂直於纖維的長軸。研究人員發現，金屬離子、糖胺聚糖、血清澱粉樣蛋白 P 成分、載脂蛋白 E 和膠原蛋白構成了與澱粉樣蛋白疾病相關的蛋白質成分的大部分。近年來，固態核磁共振 (SSNM) 已被用於分析澱粉樣蛋白 β 結構。SSNM 已經確定了蛋白質 C 端的區域，該區域在纖維核心參與了大量作用。扭轉角和核間距離也能夠被測量，並且它提供了有關纖維所具有的均勻性程度的寶貴見解，這僅與晶體材料有關。高解析度 X 射線晶體學也已被用於確定這些澱粉樣蛋白纖維的結構。從晶體學收集的資料進一步支援蛋白質中的平行 β 摺疊排列。蛋白質中的 β 摺疊表明，起始相互作用可能代表晶體形成而不是蛋白質的纖維狀狀態。
澱粉樣蛋白形成 研究強有力地支援了澱粉樣蛋白纖維的形成是由於成核生長機制。例如，在聚集條件下新增纖維狀物質會導致出現滯後期。很明顯，滯後期是 β 富集物質提供用於形成成熟纖維的核心的階段。
蛋白質錯誤摺疊引起的疾病 由錯誤摺疊引起的某些普遍存在的人類疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、痴呆和 II 型糖尿病。這些疾病的病症主要是散發性 (85%) 和遺傳性 (10%)，儘管也記錄了可傳播性 (5%)。
考慮到這一點，科學家仍然沒有完全瞭解為什麼蛋白質會發生錯誤摺疊。該領域還需要更多的研究，解決這個謎團可能會導致針對這些疾病的潛在藥物治療方法的興起。
Chit，Dobson。“蛋白質錯誤摺疊、功能性澱粉樣蛋白和人類疾病。生物化學年度綜述。第 75 卷：333-366（卷出版日期：2006 年 7 月）DOI：10.1146/annurev.biochem.75.101304.123901。