結構生物化學/蛋白質功能/HIF
缺氧誘導因子 (HIF) 是一種轉錄因子，負責調節機體對缺氧的反應。缺氧是指血液中氧氣含量降低的狀態。在缺氧狀態下，機體正常的代謝途徑和迴圈會受到干擾，最終導致細胞死亡，甚至人體死亡。研究 HIF 的翻譯和降解是因為它與腫瘤生長有關。腫瘤缺氧表現出對癌症治療（如放療和化療）的抗性，HIF-1 的表達增加促進腫瘤生長。因此，HIF 的調節是癌症研究進展的目標。
HIF 是一種異二聚體，包含 α 和 β 亞基。在已知的三個 HIF-α 亞型 (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) 中，HIF-1α 最常見。
在缺氧狀態下，HIF-1α 透過促進糖酵解來促進無氧代謝。HIF-1α 透過上調葡萄糖轉運蛋白和糖酵解酶的表達來增加葡萄糖的轉運。HIF-1α 也上調丙酮酸脫氫酶激酶 1，它會增加丙酮酸轉化為乳酸。這反過來又透過增加乳酸的產生，將活性從克雷伯迴圈和氧化磷酸化等依賴氧氣的代謝途徑中轉移出來。此外，HIF-1α 也透過增加單羧酸轉運蛋白 4 和膜結合碳酸酐酶 IX 來平衡乳酸和二氧化碳的潛在毒性積累，這些蛋白與乳酸和二氧化碳反應，防止它們的水平達到毒性水平。
HIF-1α 也負責啟用血管生成。血管生成透過形成新的血管來恢復氧氣和營養物質的供應。雖然這聽起來像是好事，但血管生成的增加會導致腫瘤生長。
研究表明，HIF 的降解在有氧和無氧的情況下都會發生。氧依賴性降解 (ODD) 包括 pVHL 和 SUMO 化修飾。氧非依賴性降解包括 HAF 和 RACK1。
- pVHL-HIF-1α 降解途徑
- 在有氧條件下，脯氨醯羥化酶 (PHD) 在 HIF-1α 的氧依賴性降解 (ODD) 結構域內兩個保守的脯氨酸殘基處對 HIF-1α 進行羥基化。在缺氧條件下，PHD 活性受到抑制，因此穩定 HIF-1α。此外，缺氧條件還會導致線粒體電子傳遞鏈的擾動，並增加胞質 ROS (活性氧) 的水平，這會改變 PHD 活性輔助因子 Fe2+ 的氧化狀態。這種效應也會抑制 PHD 並促進 HIF-1α 的穩定。HIF-1α 羥基化有助於 pVHL 結合 HIF-1α ODD。然後，pVHL 將形成 E3 泛素連線酶複合體的底物識別模組，該模組將引導 HIF-1α 進行蛋白酶體降解。
在 pVHL (馮·希佩爾-林道) 途徑中，氧氣的存在使 HIF-1α 發生羥基化。羥基化使 HIF-1α 與 pVHL 結合，pVHL 然後形成 E3 泛素連線酶複合體，該複合體基本上將 HIF-1α 標記為降解。SSAT2 調節器也與 HIF-1α 和 pVHL 之間的相互作用結合並穩定相互作用。
SUMO 化修飾用於調節蛋白質的特性。這種多肽修飾已被用於研究與人類疾病阿爾茨海默病相關的澱粉樣蛋白 β 肽水平。由於 SUMO 化修飾，人們發現家族性擴張型心肌病是由層粘連蛋白 A SUMO 化修飾的減少引起的，這會導致細胞死亡增加。
SUMO 化修飾使 HIF-1α 結合與 pVHL 途徑中相同的 E3 連線酶，但在缺氧條件下進行。SUMO 蛋白與 HIF-1α 結合，將其標記為連線到 E3 連線酶，最終進行降解。
HAF (缺氧相關因子) 是一種多功能蛋白。在 C 末端，它有一個 E3 連線酶，該連線酶與 HIF-1α 的 ODD 結構域結合，將其標記為降解。這在有氧或無氧的情況下都會發生。在 N 末端，它促進一些 HIF-1α 目標的翻譯，這與 C 末端的降解作用相矛盾。然而，HAF 選擇性地激活了一些目標，但不是全部。這種雙重功能為治療調節提供了潛在的機會。
RACK1 與 HIF-1α 結合，將其標記為 E3 連線酶以進行降解。與促進 pVHL 的 ODD 途徑的 SSAT2 調節器相反，SSAT1 調節器穩定 RACK1 和 HIF-1α 之間的鍵。鈣會影響這條途徑。當鈣調神經磷酸酶 A 使 RACK1 去磷酸化時，會抑制 HIF-1α 的降解，從而阻止它與 HIF-1α 結合。
在缺氧狀態下，為了減少能量消耗，會抑制一般的蛋白質翻譯。但是，HIF-1α 的翻譯不會受到干擾。這種現象背後的確切機制和原因尚不清楚。一個提出的途徑是透過不需要帽結合複合體來形成二級和三級結構並直接與核糖體結合的 RNA 序列。
- 降解調節器
- 翻譯調節器
現代研究揭示了 HIF 開關的存在，這些機制能夠直接改變 HIF-α 亞型。HIF 開關的例子包括 Hsp70/CHIP 軸，它在糖尿病相關的缺氧和高血糖中促進 HIF-1α 的特異性降解。因此，這會導致與缺氧反應受損和細胞破壞相關的糖尿病併發症。組蛋白脫乙醯酶 SIRT1 是另一個 HIF 開關，它傾向於去乙醯化 HIF-2α，並在缺氧期間增加 HIF-2 的活性。最近的證據表明 SIRT1 在調節 HIF-1 中留下了痕跡。HAF 是一種重要的 HIF-α 亞型靶點調節劑，它特異性地附著並降解 HIF-1α，且不受氧氣依賴。然而，它也增強了 HIF-2α 的轉啟用和穩定性。HAF 在暴露於慢性缺氧時會下降，但在延長缺氧暴露時會增加。無論如何，從 HIF-1α 到 HIF-2α 的轉換對細胞來說是必要的。
儘管需要進行大量研究來幫助理解 HIF-1α 到 HIF-2α 的轉換，但目前的知識在癌症的生長方面具有價值。已鑑定的 HAD 是一種關鍵成分，已被證明可以促進腫瘤的發生和發展。
- Yee Koh M. & Powis G. “HAF: the new player in oxygen-independent HIF-1α degradation.” Cell Cycle. 2009 年 5 月 1 日；8(9): 1359–1366。
- Yee Koh M, Spivak-Kroizman TR, Powis G. “HIF-1 regulation: not so easy come, easy go.” Trends Biochem Sci. 2008 年 11 月；33(11):526-34. Epub 2008 年 9 月 21 日。
Mei Yee Koh, Garth Powis, Passing the baton: the HIF switch, Trends in Biochemical Sciences, Volume 37, Issue 9, September 2012. <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968000412000795>