結構生物化學/蛋白質穩態
該術語指的是“蛋白質穩態”，其中一系列生物途徑導致蛋白質功能正常。該系統被稱為蛋白質穩態網路，負責成功的蛋白質轉運、蛋白質的正確摺疊以及錯誤摺疊蛋白質的消除。導致蛋白質功能不正常的因素包括遺傳疾病和環境壓力。蛋白質穩態網路的更多知識仍有待發展，但研究人員已經研究了一些途徑來建立藥物劑併為這種蛋白質異常提供治療。用於修飾網路途徑的藥物劑被稱為蛋白質調節劑，它們以特定方式影響途徑。例如，抗生素吉爾丹黴素已知是伴侶蛋白HSP90的抑制劑。HSP90伴侶參與蛋白質摺疊的網路途徑，HSP90在協助蛋白質摺疊方面的成功會導致細胞增殖。癌細胞對HSP90抑制劑更敏感，因此，使用吉爾丹黴素作為蛋白質調節劑來抑制HSP90功能會導致癌細胞死亡。關於HSP90抑制劑影響的更多研究仍在進行中，以提出治療癌症的治療方法。雖然參與蛋白質調節的途徑數量眾多，但對這些途徑的詳細研究將導致成功的治療，以確保蛋白質穩態。
蛋白質穩態可能導致的一些疾病包括帕金森病、阿爾茨海默病和囊性纖維化。這些疾病可能發生在蛋白質穩態網路應對錯誤摺疊易感蛋白質的能力下降、衰老或環境壓力導致的結果。
蛋白質穩態網路及其網路也受整合訊號通路的控制。這些訊號通路能夠最大限度地提高網路的容量，以確保蛋白質功能的一致性和正確性。一些訊號通路示例包括調節蛋白質合成、聚集以及蛋白質穩態降解途徑的通路。
為了使蛋白質穩態網路正常運作並處於穩定狀態，有許多相互作用有助於監測和促進蛋白質成功摺疊的過程。
1. 蛋白質穩態網路由核糖體、伴侶蛋白、聚集蛋白和解聚蛋白組成，這些蛋白控制蛋白質摺疊。還有一些特殊的途徑，如泛素-蛋白酶體系統、內質網相關降解系統、蛋白酶、自噬途徑等，這些途徑處理蛋白質的降解。
2. 線粒體、衰老、熱休克反應和未摺疊蛋白反應等訊號通路會影響蛋白質穩態網路內蛋白質摺疊的過程。這可能是改變蛋白質摺疊和穩定性的最直接影響。
3. 外部影響包括代謝物、生理壓力、遺傳學和表觀遺傳學，這些都會影響蛋白質穩態網路的整體活性。這些影響也會改變蛋白質摺疊的過程，但其中一些影響，如代謝物和生理壓力，可以透過使用藥物伴侶蛋白和蛋白質穩態調節劑來預防。
在細胞內，周圍環境被許多隔室壓縮，空間不足會引發聚集。聚集與毒性水平有關，最重要的是，當細胞處理化學、物理和代謝相關的壓力時，必須保持平衡。
蛋白質的總能量受蛋白質穩態網路摺疊方面的影響。蛋白質的能量水平透過利用摺疊酶和伴侶蛋白來降低聚集並改善摺疊，從而實現良好的分佈。有助於摺疊的伴侶蛋白和酶附著在中間分子和過渡態上。
蛋白質穩態網路的狀態和功能直接影響蛋白質的功能表現，蛋白質通常會獲得細胞內幫助進行蛋白質摺疊。
蛋白質穩態作為“蛋白質穩態”，必須保持穩定的活性水平才能在細胞內正常運作。蛋白質穩態邊界是指蛋白質為了在一個給定的蛋白質穩態網路中實現一定程度的功能必須具有的摺疊能量。這種蛋白質穩態邊界可以透過藥物伴侶蛋白和蛋白質穩態調節劑來調節。透過調節，蛋白質穩態邊界可以擴充套件到包絡不穩定的蛋白質（稱為節點），方法是透過蛋白質穩態調節劑或藥物伴侶蛋白將節點從蛋白質穩態邊界外部移動到內部以穩定節點。如果蛋白質穩態邊界沒有得到調節，將會出現功能喪失的錯誤摺疊疾病，這可能會導致潛在的危及生命的疾病。
藥物伴侶蛋白（也稱為PC）透過與外部不穩定的節點結合以穩定其來執行調節。與節點結合後，PC可以將現在穩定的蛋白質移動到蛋白質穩態邊界內部，從而增加蛋白質穩態內的功能，保持穩定的活性水平。這種穩定性然後轉化為較少的錯誤摺疊疾病。PC可以透過三種方式糾正錯誤摺疊疾病
1. 可以熱力學地穩定不穩定的節點
2. 可以提高節點的摺疊速度以穩定摺疊的過渡態
3. 透過穩定天然狀態來降低錯誤摺疊率
另一方面，使用蛋白質穩態調節劑（稱為PR）允許擴充套件蛋白質穩態邊界，以容納許多不穩定的節點（只要這些節點都共享相同的蛋白質穩態網路）。透過擴充套件蛋白質穩態邊界，PR可以透過調整蛋白質穩態網路的組成、濃度和容量來促進蛋白質摺疊。除了促進蛋白質正確摺疊的穩定蛋白質穩態外，PR還可以準備蛋白質穩態網路來應對代謝壓力和衰老。蛋白質穩態邊界的擴充套件有助於提高蛋白質穩態的保護能力，因此擴充套件有助於為未來的濫用做好準備。
蛋白質的總能量受蛋白質穩態網路摺疊方面的影響。蛋白質的能量水平透過利用摺疊酶和伴侶蛋白來降低聚集並改善摺疊，從而實現良好的分佈。有助於摺疊的伴侶蛋白和酶附著在中間分子和過渡態上。與過渡態結合有助於穩定蛋白質，從而減少錯誤摺疊和聚集。
伴侶蛋白有助於促進更多的摺疊，並且由於增加了正確摺疊並減少了聚集和錯誤摺疊，在細胞中也發揮著保護作用。伴侶蛋白被認為是一種大型分子，它在聚集模式下附著在外部疏水區域。伴侶蛋白是特定的，並且對於不同的隔室是不同的。
總而言之，藥物伴侶蛋白和蛋白質穩態調節劑都幫助蛋白質穩態網路預防了許多功能喪失的錯誤摺疊疾病。然而，使用任何一種方法的優勢在於，是引入一個不穩定的蛋白質（透過藥物伴侶蛋白），還是透過擴充套件蛋白質穩態邊界（透過蛋白質穩態調節劑）引入一系列類似的不穩定的蛋白質。
FoldEX和FoldFX都是代表蛋白質穩態邊界的模型。FoldEX是一個模型，顯示蛋白質何時從內質網中輸出，而FoldFX模型則顯示蛋白質何時具有其功能，因此顯示蛋白質穩態在哪裡起作用。FoldFX代表蛋白質X功能的摺疊。這些模型具有三個維度，包括摺疊速率、錯誤摺疊速率和蛋白質的穩定性。
FoldEX模型很重要，因為它為蛋白質輸出建立了一個閾值。該邊界以蛋白質的正確和錯誤摺疊速率及其穩定性為特徵。如果蛋白質的能量水平與閾值的能量水平匹配，則將輸出蛋白質。
在健康的細胞中，所有蛋白質通常都位於FoldFX模型的邊界內，所有酶都正常工作。但是，當存在影響蛋白質摺疊的疾病或蛋白質穩態沒有很好地發揮作用時，可能會存在代表位於邊界外的蛋白質，這意味著這些蛋白質沒有正常發揮作用。
在保守突變中，發生的替換對摺疊的動力學或熱力學沒有重大影響。它對功能方面的影響並不大，因為與被改變的氨基酸非常相似的氨基酸的替換與被改變的氨基酸沒有太大區別。在稍微保守的錯義突變和氨基酸的消除中，確實會影響蛋白質摺疊的熱力學和動力學，因為基因序列中鹼基的改變並沒有改變功能方面。
但是，有一些方法可以糾正這種情況。一種方法是使用PC或藥物伴侶蛋白。藥物伴侶蛋白專門針對位於蛋白質穩態邊界外的蛋白質，並將其推入邊界內，使其能夠正確摺疊和發揮作用。它是透過提高摺疊速率、降低錯誤摺疊速率或穩定蛋白質結構來實現的。另一種糾正方法是透過PR或蛋白質穩態調節劑。蛋白質穩態調節劑可以擴充套件或收縮蛋白質穩態屏障，允許更多或更少的蛋白質被正確摺疊。
Powers, T Evan. Morimoto, Richard. Dillin, Andrew. Kelly, W Jeffrey. Balch E William. 生物和化學方法用於蛋白質穩態缺陷疾病。2009. 生物化學年度綜述