結構生物化學/RIG-I樣受體 (RLR)
RIG-I樣受體家族 (RLRs) 由 RIG-I（維甲酸誘導基因 1）、MDA5（黑色素瘤分化相關基因 1）和 LGP2（遺傳學和生理學實驗室 2）組成，它們作為細胞內 PRR（模式識別受體）感測器發揮作用，作為防禦 RNA 病毒的第一道防線，透過直接與 dsRNA 相互作用來檢測病毒複製。這些 RLR 在大多陣列織中存在，並在髓樣細胞、上皮細胞和中樞神經系統細胞等細胞型別中啟動免疫啟用。它們能夠透過免疫和炎症來檢測細胞質中的 RNA 來控制感染。RLRs 通常以低水平存在，但在暴露於 IFN 和病毒感染時會增加。RLR 家族或 SF2 亞家族也與參與基因沉默的哺乳動物 Dicer 和運動蛋白有關。
RIG-I 是一種 925 個殘基、106 kDa 的蛋白質，由兩個 N 端串聯的半胱天冬酶啟用和募集結構域 (CARD)、一個含 Zn2+ 的調節性 C 端結構域 (CTD) 和一箇中央 DECH 盒 RNA 解旋酶組成。N 端和 C 端 RecA 樣結構域（分別為 Hel1 和 Hel2）包含與 ATP/核酸結合和 ATP 水解相關的保守序列基序，表明 RIG-I 作為 dsRNA 依賴性 ATP 酶發揮作用。RIG-I 和 MDA-5 共享一個保守的解旋酶核心，以及類似的訊號通路和銜接分子，而 LGP2 缺乏 N 端 CARD。
RIG-I 包圍病毒 RNA 並將其封閉在蛋白質的中央腔內。Hel1 結構域包含七個 α 螺旋和七個 β 摺疊，它們面向 RNA 的小溝並結合 dsRNA 的 RNA 骨架。Hel2 的插入結構域 (Hel2i) 與 RNA 骨架的小溝相互作用，並透過 RNA 底鏈上的 Q511 和 2'OH 的 G5 殘基在 RNA 識別中也起著重要作用。
CTD 最顯著的是透過 RNA 環結合溝進行 5' 三磷酸 (5'-ppp) 靜電結合。解旋酶與 3' 鏈相互作用，而 CTD 主要與 5' 末端相互作用，包括 5'ppp。CTD 與解旋酶靈活連線，並且與蛋白質的其餘部分沒有強烈的相互作用，它由於與 5'ppp dsRNA 相比，對 5'ppp dsRNA 的親和力更高且脫落速率更長，因此充當 5'ppp dsRNA 的感測器。
由於 RNA 結合是透過 3 個獨立的蛋白質結構域發生的，因此在與 dsRNA 結合時會引起大的構象變化。遊離的 RIG-I 具有延長的、多部分的形狀，在結合後會摺疊成緊湊的變體。RIG-I 的寡聚化被認為對啟用至關重要，並且是由 RNA 結合觸發的，並且依賴於 dsRNA 的長度。
透過酪蛋白激酶 II 磷酸化以及與 C 末端的抑制域相互作用，阻止 CARD 結合，將自動抑制的 RIG-I 保持在封閉構型。透過 TRIM25 和 RING 指蛋白進行的 5'ppp RNA 和 K63 連線的多泛素化參與，透過解旋酶/CTD 包封 RNA 和 CARD 的向外暴露，實現 RIG-I 啟用。
RIG-I 被正鏈和負鏈 RNA 病毒啟用，例如彈狀病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科和肝炎病毒科。體外啟用 RIG-I 需要具有 5'ppp 末端的 18-20 個核苷酸的鈍端、鹼基配對區域或更長長度（>200bp）的 dsRNA。RNA 與 RIG 的結合被認為是由 CTD 和解旋酶結構域介導的。RNA 底物上 5'PPP 末端的存在作為非自身標記或病原相關分子模式 (PAMP)，可以與自身抗原區分開來。CTD 結合鈍端 5'ppp-dsRNA 並誘導構象變化，從而暴露出 CARD 並允許透過 E3 連線酶對 Lys 172 進行多泛素化，從而募集 IPS-1 銜接子並允許誘導 I 型 IFN 產生。
RNA 配體的序列組成也可能有助於 RIG-I 依賴性訊號的啟用。已注意到對包含間隔 C 核苷酸（聚-U/UC）的多尿苷基序的優先 IFN 訊號傳導，例如在丙型肝炎病毒基因組中。此外，由 2'，5'-連線的寡腺苷酸啟用的 RNase L 產生的 RNA 裂解產物會產生 3' 單磷酸而不是 5'ppp，從而可以觸發 RIG 依賴性 IFN 產生。據認為，PAMP RNA 序列組成與 5'ppp 共同是 RIG-I 結合的重要決定因素。
RLR 訊號程式依賴於其對 IPS-1 銜接蛋白的募集以及 IPS-1 訊號體的組裝，該訊號體驅動下游 IFN 轉錄反應的啟用。IPS-1 透過其 C 端 TRAF 結構域與 TNR 受體相關因子 3 (TRAF3) 相關聯。TRAF3 募集並激活兩種 IKK 相關激酶，TANK 結合激酶 1 (TBK1) 和誘導型 IκB 激酶 (IKKε)，它們進一步磷酸化 IRF-3 和 IRF-7。IRF-3 和 IRF-7 的磷酸化誘導 IRF 同二聚體/異二聚體的形成，這些同二聚體/異二聚體易位到細胞核並結合 IFN 刺激反應元件 (ISRE)，導致 I 型 IFN 基因和 IFN 誘導基因的表達。此外，FAS 相關死亡結構域包含蛋白 (FADD) 與 caspase-8、caspase-10 和 IPS-1 相互作用，進一步啟用下游 NF-κB 並誘導促炎細胞因子的產生。
炎症反應的調節對於預防可能導致自身免疫或免疫毒性的不受控制的干擾素產生至關重要。RIG-I 是一種重要的抗病毒 PRR，透過各種機制進行調節，例如其 C 端部分包含一個抑制域，並在穩態下抑制 RIG-I 訊號傳導。LGP2 既可以作為正向調節劑，也可以作為負向調節劑，它編碼一個功能性抑制域，可以抑制 RIG-I 訊號傳導，透過與 RIG-I 和 MDA5 相互作用。
NLRX1 是 Nod 樣受體 (NLR) 家族的成員，透過破壞 IPS-1 與 RLR 訊號傳導的相互作用，充當 RLR 誘導的抗病毒反應的負向調節劑。此外，NLRC5 是 NLR 家族的另一個成員，它與 RIG-I 和 MDA5 相互作用，透過直接阻斷 IKKα 和 IKKβ 的磷酸化及其隨後的 NF-κB 轉錄啟用來抑制 IFN 產生。
泛素化和去泛素化等翻譯後修飾也控制著正向和負向調節事件。TRIM25 在 Lys 172 處介導 K63 連線的多泛素化並穩定 RIG-I 與 IPS-1 之間的相互作用。據認為，K63 連線的多泛素化結合作為 RIG-訊號啟用的第二個配體。但是，Ser 8 或 Thr 170 殘基的磷酸化抑制 TRIM25-RIG-I 介面。RNF125 是另一種泛素連線酶，它與 E2 連線酶 HbcH5c 協同作用，將 K48 連線的泛素綴合到 RIG-I，以進行蛋白酶體降解。
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