結構生物化學/Ras-ERK 和 PI3K-mTOR 途徑

Ras-ERK 和 PI3K-mTOR 途徑

Ras-細胞外訊號調節激酶 (Ras-ERK) 和磷脂醯肌醇 3-激酶-雷帕黴素哺乳動物靶標 (PI3K-mTOR) 訊號通路對於細胞中的許多主要機制非常重要。

Ras-ERK 途徑 ERK 是一種絲裂原活化蛋白激酶，作為 Ras 癌蛋白的效應物發揮作用。ERK-MAPK 由 Ras-GTP 酶、Raf 激酶、MEK 和 ERK 組成。該途徑被生長因子、多肽激素、神經遞質、趨化因子和佛波酯啟用。當 ERK 被啟用時，它會磷酸化細胞質訊號蛋白和終點效應物。然後，其中一種細胞質訊號蛋白 p90 核糖體 S6 激酶繼續磷酸化其他細胞質靶標和轉錄調節因子。ERK 的另一條途徑是核靶標，它們是三元複合體因子轉錄因子，其功能是啟動早期基因的表達。這些途徑的最終結果是促進細胞存活、細胞分裂和細胞運動。其他 Ras-ERK 訊號通路導致細胞週期蛋白依賴性激酶的抑制並觸發細胞停滯。

PI3K-mTOR 途徑 PI3K-mTOR 途徑被生長因子、能量狀態、氨基酸水平和細胞應激啟用。生長因子透過直接募集激酶蛋白或對接蛋白質胰島素受體底物或 GRB2 相關結合蛋白來開啟脂類激酶 P13K。然後，P13K 磷酸化磷脂醯肌醇 3,4,5 三磷酸 (PIP3)，它將蛋白激酶 AKT 募集到質膜。（AKT 還磷酸化許多其他參與存活、增殖和運動的因子）。接下來，3-磷酸肌醇依賴性激酶 1 和 mTOR 複合物被啟用。下一步磷酸化真核起始因子 4E 結合蛋白 (4E-BP) 和 p70 核糖體 S6 激酶，啟動核糖體生物發生以及細胞生長和蛋白質分裂的翻譯。4E-BP 抑制允許帽結合複合物的組裝和翻譯起始。氨基酸啟用該途徑導致 Rag GRPases 的啟用。另一方面，葡萄糖缺乏和缺氧會導致 AMP 濃度增加，導致 AMP 激酶被開啟。這導致抑制該途徑本身。

其他資訊

刺激強度和反饋迴路影響通路啟用的強度和持續時間。此外，一些通路起始因子是相同的。例如，胰島素和胰島素生長因子可以啟用這些通路，但它是一種更強的 P13K-mTORC1 通路啟用劑。生長因子的強度取決於其數量、RTK 的表達和細胞表面定位，以及受體家族成員和對接蛋白的共表達。正反饋迴路和負反饋迴路也會影響訊號通路的動態。一個正迴圈是 GAB 對接蛋白，它與 RasGAP、含 Src 同源性 2 結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶、P13K 和 PIP3 結合。因此，GAB1 加強了 P13K 通路。另一方面，負反饋迴路抑制 Ras-ERK 和 P13K-mTORC1 訊號通路。例如，S6K 對 IRS 和 RICTOR 的磷酸化減少 AKT 和 mTORC1 的活性。一些研究發現了這兩個通路可以整合的線索。整合通路之一是交叉抑制，其中兩個通路負調節彼此的活性。例如，MEK 抑制劑增加表皮生長因子，啟動 AKT 啟用。然而，這會導致 GAB1 的磷酸化，從而抑制 Ras-ERK 通路。另一個是通路交叉失活。這種整合通路是 Ras-ERK 通路導致 P13K-mTORC1 通路啟用的地方。

參考文獻：Mendoza, Michelle C., E. Emrah Er, and John Blenis. "The Ras-ERK and PI3K-mTOR Pathways: Cross-talk and Compensation." Trends in Biochemical Sciences (2011): 1-9. Print.