結構生物化學/視網膜母細胞瘤

視網膜母細胞瘤

編碼視網膜母細胞瘤的基因（Rb 基因）是重要的腫瘤抑制基因。視網膜母細胞瘤本身是一種兒童癌症，由 Rb 基因兩個複製的功能喪失引起（每個細胞有兩個 Rb 基因複製）。視網膜母細胞瘤患者可能在一隻眼睛（單側）或兩隻眼睛（雙側）中長腫瘤。

遺傳性與散發性病例

遺傳性視網膜母細胞瘤發生在有家族病史的患者身上。由於他們遺傳了一個非功能性 Rb 基因複製，因此只需要一個突變即可完全喪失功能。如果一個人出生時就有一個壞的複製，他們大約有 90% 的機會在兩隻眼睛中長腫瘤（90% 的穿透率）。換句話說，出生時就有一個非功能性複製會增加第二個複製發生突變並導致雙側腫瘤的可能性。

散發性視網膜母細胞瘤發生在沒有家族病史的患者身上。因此，他們出生時有兩個良好的、功能性的 Rb 基因複製。因此，為了讓這些患者發展出視網膜母細胞瘤，需要在該基因中發生兩次突變。這隻發生在每 350,000 個活產嬰兒中的一例。散發性視網膜母細胞瘤是單側的，這意味著腫瘤只出現在一隻眼睛中。

散發性和遺傳性疾病形式都需要兩個壞的 Rb 基因複製。這意味著即使一個複製異常，Rb 基因仍然具有功能。13 號染色體上 Rb 基因座位的雜合性丟失是患者在有家族病史的情況下發展雙側視網膜母細胞瘤的一種潛在機制。

視網膜母細胞瘤作為正常細胞中的腫瘤抑制因子

Rb 蛋白的正常功能是充當裝配工廠：它將其他蛋白質彙集在一起，並具有多個結合位點來實現這一點。Rb 蛋白與多個轉錄因子結合，可以啟用或抑制轉錄。例如，Rb 蛋白強烈地與 E2F-DP 結合並與其結合，E2F-DP 是一種異二聚體，包括 E2F 轉錄因子。當 Rb 與 E2F-DP 結合時，蛋白質複合體然後可以到達受 E2F 調控的啟動子。到達那裡後，Rb 可以招募組蛋白脫乙醯酶來抑制或關閉受 E2F 調控的基因的轉錄。此操作會抑制細胞分裂，這就是 Rb 基因是腫瘤抑制基因的原因。由於癌細胞希望分裂，因此視網膜母細胞瘤患者缺乏這種抑制功能。除了組蛋白脫乙醯酶外，Rb 蛋白還可以招募組蛋白和 DNA 甲基轉移酶。這些甲基轉移酶可以修飾並表觀遺傳地沉默目標 DNA，導致非活性異染色質（永久沉默）。因此，Rb 具有雙重功能。它可以抑制轉錄，也可以表觀遺傳地沉默參與促進細胞分裂的細胞週期的基因的 DNA。

視網膜母細胞瘤功能在正常細胞中如何關閉以及腫瘤抑制能力在癌細胞中如何喪失

為了讓癌細胞生長、分裂和轉移，它們需要以某種方式使關鍵的腫瘤抑制因子的功能失活，例如 Rb 基因。由於 Rb 蛋白的正常功能是抑制細胞週期，因此這種能力是癌細胞生長的障礙。由於視網膜母細胞瘤患者的癌細胞以非功能性 Rb 基因運作，因此 Rb 的腫瘤抑制功能不存在，癌細胞可以不受控制地增殖。但是，Rb 功能也在正常、非癌細胞中受到控制。我們需要的細胞分裂才能生存，因此必須調節 Rb 的功能，以使細胞週期不會總是受到抑制。如上所述，Rb 抑制受 E2F 調控的基因的表達。這些基因包括細胞週期蛋白 A、細胞週期蛋白 E 和參與細胞週期的其他蛋白質。細胞週期蛋白/CDK 複合體調節細胞週期中的進展（它們與 Rb 蛋白的功能相反）。因此，為了有效地完成他們的工作，他們會在多個位點磷酸化 Rb。這種磷酸化導致 Rb 失去將蛋白質彙集在一起的能力。由於它不能再與 E2F 結合，它不能關閉 E2F 調控的基因的表達，並且細胞週期可以不受 Rb 抑制的阻礙。然後，E2F 可以招募組蛋白乙醯轉移酶來啟用細胞週期蛋白的基因表達。