結構生物化學/利妥昔單抗
找到癌症的治癒方法一直是許多醫療保健專業人員的目標。許多人嘗試過，但很少有人像安東尼奧·格里洛-洛佩茲博士那樣取得如此大的進步。他和他的幾位同事共同開創了一種名為利妥昔單抗的新藥，該藥是第一個獲得 FDA 批准的用於治療癌症的抗體。根據癌症的嚴重程度，這種藥物可以完全治療或延長患者的壽命。這一非凡的壯舉有著非常謙遜的起源。
格里洛-洛佩茲博士的根源在波多黎各。在成長過程中，他在波多黎各大學聖胡安分校獲得了理學學士學位和醫學博士學位。1980 年至 1990 年，他在密歇根大學擔任副教授。他也是杜邦美日製藥帕克戴維斯公司的一部分。後來，他被一家名為 IDEC 的當時還是一家初創公司的公司聘用。格里洛-洛佩茲博士於 1992 年 11 月至 2001 年 1 月在該公司擔任首席醫療官。後來，他於 2001 年 1 月至 2003 年 11 月擔任首席醫療官名譽職位。正是在這家公司，利妥昔單抗得以問世。
利妥昔單抗是一種液體藥物，透過靜脈注射給藥。它用於治療和護理非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風溼性關節炎、肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎患者。劑量可能因所需的治療而異。例如，在類風溼性關節炎患者中，它以兩週間隔的兩劑給藥。但在非霍奇金淋巴瘤中，它每週給藥一次，共四到八週。在美國，它以利妥昔的商品名銷售。在歐洲，它被稱為 MabThera。主要關注點將是非霍奇金淋巴瘤，或 NHL。
NHL 是一種包括所有淋巴瘤，但不包括霍奇金淋巴瘤的術語。霍奇金淋巴瘤的特點是存在稱為裡德-施特恩貝格細胞的雙核鉅細胞。淋巴瘤是血液中淋巴細胞的癌症。淋巴細胞是白細胞的一種，在人體免疫系統中起著不可或缺的作用。它們分為 B 細胞、T 細胞和自然殺傷細胞。在 NHL 患者中，B 細胞上發現了一種稱為 CD20 的抗原。利妥昔單抗抗體與 CD20 抗原結合，並破壞疾病導致的過量、過度活躍或功能失調的 B 細胞。
利妥昔單抗透過三種主要機制殺死癌性 B 細胞：補體依賴性細胞毒性 (CDC)、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC) 和凋亡。CDC 發生在大量血漿蛋白 (補體) 協同作用破壞入侵病原體和惡性細胞時。抗體-抗原複合物，例如利妥昔單抗與 CD20 之間的複合物，會啟用補體。補體蛋白 C1 以“鎖和鑰匙”的方式與利妥昔單抗的尾部結合，並啟動一系列反應，從而在 B 細胞膜上形成膜攻擊複合物，然後形成孔隙，使細胞內容物逸出並最終死亡。ADCC 是一個過程，抗體-抗原複合物形成，然後吸引免疫系統的其他成分，包括自然殺傷細胞。這些細胞上的受體識別並結合利妥昔單抗的尾部。自然殺傷細胞還攜帶充滿細胞毒性分子的顆粒。當自然殺傷細胞與利妥昔單抗結合後釋放顆粒時，它們會穿透 B 細胞的細胞膜並造成孔隙，促進細胞內容物的釋放，導致細胞死亡。顆粒還可以透過攻擊細胞核來破壞細胞。最後一種機制被稱為凋亡，或程式性細胞死亡。凋亡定義為細胞死亡，它作為生物體生長或發育的正常且受控的一部分發生。當利妥昔單抗與 CD20 結合並形成抗體受體複合物時，它會向細胞發出啟動該過程的訊號。細胞骨架向自身坍塌，細胞核濃縮，DNA 透過酶片段化為小片段。膜結合的囊泡也被粉碎。在凋亡結束時，細胞實際上已經自我毀滅。然而，目前尚不清楚這些機制是獨立起作用還是協同起作用。儘管如此，利妥昔單抗仍然被證明是一種有效的治療方法。
利妥昔單抗是在對小鼠進行了幾項實驗後產生的。三隻小鼠被注射了來自淋巴瘤腫瘤的細胞。這些惡性細胞攜帶 CD20 抗原，這種抗原僅存在於 B 細胞上。觀察表明，小鼠的免疫系統產生了抗體來對抗這些外來物質。抗體的尾部是人源化的。小鼠和人類基因序列共同用於建立嵌合抗體，即利妥昔單抗。
格里洛-洛佩茲博士將其取得的成功歸功於 1908 年的諾貝爾獎獲得者保羅·埃爾利希。已故的保羅·埃爾利希是一位德國科學家，在血液學（血液生理學的研究）和免疫學領域擁有豐富的經驗。他在後一個領域的工作使他與伊利亞·伊里奇·梅奇尼科夫共同獲得了 1908 年的諾貝爾生理學或醫學獎。埃爾利希普及了藥物作為“神奇子彈”的概念。這意味著藥物能夠選擇性地靶向致病生物。這樣就可以使毒素僅被傳遞給該生物。這是格里洛-洛佩茲博士工作的基礎。利妥昔單抗透過選擇性地與 CD20 抗原結合並形成抗體受體複合物來起作用，該複合物是破壞受感染 B 細胞所用機制的重要組成部分。埃爾利希曾說過，研究成功的實現只有通過幾個大“G”才能實現。在德語中，這些是 Geduld、Geschicklichkeit、Glück、Geld 和 Geräte。它們分別翻譯為堅持和決心、技能、運氣、金錢和工具。這種治療方法的審批過程背後的故事表明了埃爾利希對格里洛-洛佩茲博士的影響。
美國食品藥品監督管理局，簡稱 FDA，是一個負責保護公眾健康的機構，透過頒佈和執行有關食品和藥品等產品的法律法規來實現這一目標。所有藥物都必須經過其審批流程。安東尼奧·格里洛-洛佩茲博士將其比作蝸牛的速度，並認為它們是“及時開發和批准抗癌藥物的最大障礙”。他舉了例子，例如，僅僅批准利妥昔單抗的擬議名稱就需要五個月的審查。PanThera 未獲批准，不得不改為在美國市場為 Rituxan，在歐洲市場為 MabThera。在數字化時代之前，數字書籍和社交網站都不可用，所有事情都必須手動完成。格里洛-洛佩茲博士及其在 IDEC 的同事切特·瓦恩斯、艾麗絲·魏和約翰·萊昂納德不得不將一箱箱材料送往 FDA，以便他們審查並批准利妥昔單抗的使用。在資料集中，有一位患者被 IDEC 的團隊認為由於一些小錯誤而無法評估。為了阻礙批准流程，一名 FDA 醫療審查員要求他們將該患者考慮為可評估的。這實際上對藥物研發人員有利，因為該特定患者對藥物有完全反應。這提高了總緩解率 (ORR) 和完全緩解 (CR) 率。該團隊提交了生物製品許可申請，並在 1997 年 11 月 26 日經過緩慢的九個月後最終獲得批准。之後，格里洛-洛佩茲博士及其同事仍然面臨一些障礙，例如，有人懷疑，將利妥昔單抗作為聯合方案 (稱為 R+CHOP) 的一部分使用，而不是傳統方法（在化療後使用抗體，而不是同時使用），是否有效。儘管存在這些疑問，但聯合方案已被證明可以治癒 NHL。格里洛-洛佩茲博士根據保羅·埃爾利希的哲學，堅持不懈，決心成功地找到了一種有效的癌症治療方法。
在利妥昔單抗的開發過程中取得了幾個里程碑。志願者患者在創紀錄的時間內完成了臨床試驗，他們甚至會穿上老鼠的服裝，讓人想起抗體的嵌合性質。利妥昔單抗成為 FDA 批准的首個用於治療癌症的抗體。格里洛-洛佩茲博士甚至為更快的 FDA 批准鋪平了道路。以前，FDA 平均需要七年時間才能批准一種藥物，而許多患者需要更快地獲得治療。他能夠將批准時間縮短一半。2004 年 Discovery Health Channel 的醫療榮譽表彰了其中一些成就。利妥昔單抗的開發沒有依賴政府支援。投資者和合作夥伴為整個專案提供了資金。也不涉及任何聯邦或州政府的資助、獎勵或研究資金。
利妥昔單抗的影響是前所未有的。它為可治癒的淋巴瘤（如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤）提供了治療方法。不可治癒的淋巴瘤患者的壽命得以延長。最新的資料進一步證明了利妥昔單抗的成功。自 2001 年以來，它一直被認為是世界上最有效的抗癌藥物。僅 2010 年的銷售額就達到 67 億美元。每年約有 50,000 名淋巴瘤患者得到治癒。自 1997 年上市至今，已有超過 200 萬患者接受了治療。在此之前，在尋找治癒方法或延長壽命方面，一直處於停滯狀態。希望安東尼奧·格里洛-洛佩茲博士的成功能激勵其他人效仿他。他自己也說過，他既不是聖人，也不是魔術師。耐心和堅持帶來了他的成功，任何一個普通人只要堅持不懈，就能複製他的成功。
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