結構生物化學/絲氨酸蛋白酶抑制劑

介紹
絲氨酸蛋白酶抑制劑 (serpin) 是一類非常龐大的蛋白質家族，具有廣泛的功能，其中最重要的是抑制蛋白酶。 “serpin” 這個名字代表 **Ser**ine **P**rotease **In**hibitors（絲氨酸蛋白酶抑制劑），因為它們複製了各自絲氨酸蛋白酶的 3D 結構，並阻斷了其結構和途徑。 最終，絲氨酸蛋白酶抑制劑阻礙了多肽鏈中氨基酸的連線，而這些氨基酸構成了蛋白質，並迫使其失活。 如今，人類、植物、細菌、真菌，甚至病毒中已知超過 1000 種絲氨酸蛋白酶抑制劑。 許多絲氨酸蛋白酶抑制劑在蛋白質分解代謝中發揮重要作用，最早被研究的絲氨酸蛋白酶抑制劑是抗胰蛋白酶和抗凝血酶，它們是人血漿蛋白的型別。 研究人員發現，這些蛋白質分別介導血液炎症和凝血，並在人類發育中至關重要。 其中任何一種絲氨酸蛋白酶抑制劑出現故障都會導致血栓形成和肺氣腫等疾病。

絲氨酸蛋白酶抑制劑結構示例

絲氨酸蛋白酶抑制劑結構
分析絲氨酸蛋白酶抑制劑的結構有助於瞭解它們在生物世界中的功能和作用。 儘管每個絲氨酸蛋白酶抑制劑在構象上略有不同，使其與其他絲氨酸蛋白酶抑制劑區分開來，但大多數絲氨酸蛋白酶抑制劑具有相似的有序結構。 最早被研究的絲氨酸蛋白酶抑制劑，抗胰蛋白酶和抗凝血酶，表明所有絲氨酸蛋白酶抑制劑都具有獨特的摺疊，使它們能夠嵌入其他蛋白質並抑制其功能。 絲氨酸蛋白酶抑制劑由三個 β 摺疊片（分別稱為 A、B 和 C）、大約九個 α 螺旋和一個開放區域（稱為中心環）組成，該區域是反應位點。 中心環，稱為 RCL，是啟動抑制過程的反應位點，並非所有絲氨酸蛋白酶抑制劑都位於同一區域。 RCL 所在位置的差異區分了每種絲氨酸蛋白酶抑制劑。

研究人員在人類中發現了大約 36 個絲氨酸蛋白酶抑制劑基因，這些基因根據其結構進行分類。 絲氨酸蛋白酶抑制劑的命名包括基因名稱，後面跟著“SERPIN”，然後是一個字母，對應於絲氨酸蛋白酶抑制劑的類別，以及一個表示該類別中特定基因的數字。

絲氨酸蛋白酶抑制劑的功能
絲氨酸蛋白酶抑制劑的主要功能是抑制蛋白酶，尤其是絲氨酸蛋白酶，這也是絲氨酸蛋白酶抑制劑得名的原因。 一些絲氨酸蛋白酶抑制劑也執行其他非抑制性功能。 例如，卵清蛋白（存在於蛋清中）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可以為雞蛋儲存營養物質，甲狀腺素結合球蛋白是另一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可以將激素運輸到身體的各個部位，而胸腺蛋白抑制劑是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可以控制某些腫瘤的基因表達。

蛋白酶抑制機制

具有抑制作用的絲氨酸蛋白酶抑制劑會阻礙其他蛋白質（例如蛋白酶）的功能。 它們阻斷活性的方式是，以特定的結構取向附著在另一種蛋白質上，以阻止它們完全發揮功能。 在它們附著到靶標後，它們會監督其靶標蛋白質中的結構構象，這些構象通常是永久性的，因此該蛋白質無法執行任何其他功能。 儘管絲氨酸蛋白酶抑制劑在執行其工作時通常很有效，但某些失誤會導致突變或蛋白質錯誤摺疊，這會使聚合物鏈失活並證實長蛋白質鏈毫無用處。

絲氨酸蛋白酶抑制劑突變和疾病
當發生突變時，絲氨酸蛋白酶抑制劑的結構和功能很容易改變。 如果蛋白質構建發生改變，例如氨基酸序列改變或摺疊不同，絲氨酸蛋白酶抑制劑的身份就會改變。 即使結構上的微小變化也會影響絲氨酸蛋白酶抑制劑的整個功能，並可能使其變得無用甚至有害。 絲氨酸蛋白酶抑制劑結構改變導致遺傳疾病或異常被稱為絲氨酸蛋白酶抑制劑病。 如前所述，肺氣腫、血栓形成、血管性水腫、痴呆症等疾病可能是由絲氨酸蛋白酶抑制劑病引起的。

當絲氨酸蛋白酶抑制劑發生突變時，體內可能會出現兩種主要缺陷。 在第一個缺陷中，失活的絲氨酸蛋白酶抑制劑無法執行其阻斷工作，導致蛋白酶在體內引發許多缺陷。 這種缺陷的一個例子是肺氣腫，其中 α1-抗胰蛋白酶無法執行其職責，而彈性蛋白酶具有破壞性，會錯誤地清除肺部中有用的組織。 第二種缺陷是絲氨酸蛋白酶抑制劑經常聚整合簇，透過提高毒性水平損害細胞。 這種缺陷的一個例子是大腦神經細胞的聚集，會導致家族性痴呆。 如果發生許多突變，通常的抑制功能將無法執行，細胞可能會受到損害。