結構生物化學/TDP-43
TDP-43 是一種大約 43 千道爾頓的結合蛋白，因其在人類中潛在的神經退行性病變而受到科學界的關注。更具體地說，TDP-43 聚集是神經元疾病的一個廣泛網路的核心，這些疾病統稱為 TDP-43 蛋白病。為了瞭解 TDP-43 及其在神經退行性病變中的作用，研究了兩種生化特性——其結合 RNA 的能力及其蛋白-蛋白相互作用。在 TDP-43 和疾病之間建立直接聯絡並不容易，而且在不久的將來可能不會變得更容易，因為神經元和神經膠質細胞中 TDP-43 聚集以及 TDP-43 核耗竭可能異常影響許多過程。
現在人們普遍認為，TDP-43 的 C 端尾部是其大部分聚集傾向的原因，即使在沒有輔助因子的情況下也是如此。假設是存在一個區域包含來自殘基 277-414 的傳染性“朊病毒域”。這一假設得到了實驗證據的支援，這些證據表明體外製備的 TDP-43 原纖維可以被培養細胞吸收，並可以觸發細胞內的聚集。近年來，實驗證據表明，蛋白質本身的結構變化或周圍的蛋白質環境都可以影響 TDP-43 的聚集。在神經元中 TDP-43 蛋白中 C 端片段的表達被證明可以促進相當數量細胞的聚集。另一個重要的發現是，在核轉運蛋白（如 karyopherin beta 或細胞凋亡易感蛋白（CAS））敲除後也觀察到了 TDP-43 聚集，這導致 TDP-43 的胞質定位增加。
由於 TDP-43 在身體許多部位（肌肉、皮膚等）中非常普遍，因此確定最佳 TDP 蛋白水平的各種閾值非常重要。在識別生物標誌物方面付出了越來越多的努力，以便在神經元損傷變得過於嚴重之前診斷出患者的疾病發作，讓科學家和醫生有時間嘗試可以減緩甚至預防疾病的治療方法。生物標誌物還有助於評估新療法的有利和有害影響。分析了來自對照組和患者的幾個組織樣本，以確定可能用作疾病診斷或預後的生物標誌物的 TDP-43 表達水平。這些組織已經過測試，以確定是否存在異常水平的 TDP-43。然而，不幸的是，在 CSF（腦脊液）和血漿中，TDP-43 表達水平在患者和對照組之間仍然存在有限的特異性。
因此，除了確定疾病的特定生物標誌物外，科學家們還開始使用常見的分子生物學技術，包括蛋白質印跡和核酸印跡、PCR 和 SDS-PAGE 分析。希望這些技術在臨床環境中設定起來不需要大量的努力和培訓才能有效地使用。透過這些技術，科學家可以觀察 TDP-43 生化特性的幾個分子方面，以便嘗試識別異常表達和/或功能。
對 TDP-43 進行的生化研究表明，該蛋白質對細胞週期的許多方面（尤其是 RNA 代謝）至關重要。對 TDP-43 功能特性的任何改變都將大大增強該蛋白質聚集的能力，並因此在生物體中產生致命的影響。雖然環境影響可能會改變 TDP 的功能，但研究表明聚集應該是所有 TDP-43 蛋白病的主要特徵。有希望的跡象表明 TDP-43 確實是一種重要的生物標誌物分子，可以檢測疾病的發作或進展。
1. TDP-43：透過蛋白質-蛋白質和蛋白質-RNA 相互作用使神經元粘合 Emanuele Buratti 和 Francisco E. Baralle