結構生物化學/沙利度胺

概述

沙利度胺於1953年由一家西德公司合成，作為鎮靜劑。它在1950年代中期在美國以外的地方流行起來，以幫助緩解孕吐，但在1961年，人們發現它會導致出生缺陷。它的流行使用被停止，但現在它被用作治療其他疾病，如麻風病和多發性骨髓瘤。

組成

沙利度胺是一種無味無臭的白色結晶化合物。

沙利度胺的化學式為C13H10N2O4，它以外消旋混合物的形式存在。

合成

以下是沙利度胺的兩步合成，該合成不需要任何純化。L-谷氨醯胺與N-羧乙氧基鄰苯二甲醯亞胺反應生成N-鄰苯二甲醯基-L-谷氨醯胺。在催化量的DMAP存在下，用CDI處理N-鄰苯二甲醯基-L-谷氨醯胺，使其環化生成沙利度胺。

醫學重要性

儘管沙利度胺與廣泛的悲劇相關，但由於它在治療許多疾病和疾病中的有效性，例如麻風病和癌症，它仍在醫療環境中使用。

沙利度胺在治療麻風病和多發性骨髓瘤等疾病中最適用的方面是它對血管生成的影響，以及它的抗炎作用。在麻風病中，沙利度胺在抑制疼痛相關的疾病方面特別有效。

在一項對晚期多發性骨髓瘤患者的研究中，沙利度胺被證明能使10%的患者緩解。這可能是由於多種因素造成的，包括血管生成抑制，沙利度胺改變粘附分子表達的能力，以及它對腫瘤壞死因子α生長的抑制作用。

沙利度胺透過降解腫瘤壞死因子α的mRNA，選擇性地抑制腫瘤壞死因子α，從而降低這種分子的半衰期。 抑制這種會導致癌症患者發燒和不適的因子，可以使生活質量得到很大的改善。然而，它也可能削弱免疫系統。

沙利度胺還可以幫助減輕HIV引起的消耗，因為它抑制腫瘤壞死因子α。.

致畸作用

母親在懷孕期間服用沙利度胺的孩子通常出生時肢體短缺或缺失。

沙利度胺的結構導致了它的致畸作用。測試表明，只有沙利度胺的S對映異構體具有致畸作用。沙利度胺最初是外消旋的，但不能透過分離一種對映異構體使其安全，因為R對映異構體將在體內容易地轉化為S對映異構體。

關於沙利度胺的機制，特別是它與致畸作用的關係，已經提出了各種假設。然而，目前的研究主要集中在 "(1) 氧化應激/損傷，(2) DNA嵌入，(3) 血管生成抑制，(4) 芹菜素（CRBN）結合。" .

1. 已發現沙利度胺能促進給予沙利度胺的大鼠體內氧自由基的產生，這會導致氧化應激，因為生物學上可利用的活性氧更少，從而影響依賴氧的眾多器官。
2. 沙利度胺使用DNA嵌入連線到富含GC的啟動子位點，降低IGF-1和FGF-2的轉錄，而IGF-1和FGF-2都導致血管生成和四肢的正常生長。
3. 沙利度胺是一種血管生成抑制劑，這意味著它可以阻止新血管的形成。這在治療糖尿病性視網膜病變、黃斑變性和實體瘤方面很有用
4. 已發現CRBN是一種沙利度胺結合蛋白，其突變形式（與沙利度胺的結合能力較差）在過表達時可能削弱沙利度胺的四肢致畸作用。

這些機制很可能在某種程度上都促成了沙利度胺的總體致畸作用。

當懷孕的兔子（對沙利度胺敏感）和懷孕的大鼠（對沙利度胺不敏感）時，兔子胚胎肢芽細胞中的綠色熒光蛋白表達下降，而大鼠則不受影響。.

暴露時間與沙利度胺引起的特異性問題相關：http://toxsci.oxfordjournals.org/content/122/1/1/F3.large.jpg

藥物試驗

沙利度胺最初進行了動物試驗以及人體臨床試驗。這包括98名1歲以下的兒童、160名哺乳期婦女和81名懷孕晚期的婦女。在臨床試驗中沒有觀察到致畸作用。 在沙利度胺引起數千例出生缺陷後，強制要求對懷孕動物進行藥物測試，以檢測致畸作用。