結構生物化學/未摺疊蛋白反應

UPRosome 調節壓力

概述

內質網 (ER) 中未摺疊蛋白的積累會啟用諸如肌醇依賴性酶-1α (IRE1α) 之類的感測器。這些啟用的感測器透過建立稱為 UPRosome 的蛋白平臺來執行未摺疊蛋白反應 (UPR)。一組調節蛋白和銜接蛋白調節 UPR 反應的速度和強度。內質網壓力會導致細胞凋亡（程式性細胞死亡），但一些凋亡蛋白會與 IRE1α 相互作用。這種相互作用將具有兩個功能：一個調節細胞凋亡，另一個適應壓力。

內質網壓力

內質網負責蛋白質摺疊的質量；在內質網腔內，蛋白伴侶、摺疊酶和輔助因子確保這些蛋白質正確摺疊。正確摺疊的蛋白質將透過囊泡運輸被送到身體的各自位置，但壓力會損害內質網。在壓力條件下，蛋白質穩態將失去平衡，導致錯誤摺疊的蛋白質積累，稱為內質網壓力。未摺疊蛋白反應 (UPR) 是一組細胞內訊號通路，調節摺疊過程。UPR 使用 UPR 轉導酶來增加參與調節的蛋白質數量，例如摺疊蛋白、質量控制和內質網相關降解 (ERAD)，這有助於透過改變內質網摺疊和去除錯誤摺疊蛋白的能力來恢復蛋白質穩態。如果穩態無法恢復平衡，UPR 會觸發細胞凋亡或程式性細胞死亡，以清除受損細胞。

許多神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側索硬化症 (ALS)，是由異常摺疊的蛋白質引起的，這是嚴重內質網壓力的結果。這些疾病中的蛋白質會形成不尋常的聚集體，從而導致疾病。

UPR 啟用和壓力感測器

有三個 UPR 壓力感測器：i) 肌醇依賴性酶 1α；ii) 蛋白激酶 RNA 啟用的 (PKr) 樣內質網激酶 (PERK)；以及 iii) 啟用轉錄因子 6 (ATF6)。它們透過將資訊傳遞到細胞核來控制某些轉錄因子的表達。

IRE1α

Hetz 和 Wohlbier 指出，IRE1α 是一種 I 型跨膜蛋白，具有 RNase 結構域、胞質激酶結構域和腔內 N 端。這些蛋白質在其啟用形式中將希望建立寡聚複合物，以便進行自身反式磷酸化。有人提出了兩種模型來解釋 IRE1α 的啟用方式及其如何感知壓力。第一個模型斷言，免疫球蛋白結合蛋白 (BiP) 與 IRE1α 結合以抑制 IRE1α 的寡聚化。未摺疊蛋白的積累使 BiP 與 IRE1α 解離，以便 BiP 可以與未摺疊蛋白相互作用。當 BiP 和 IRE1α 分離時，IRE1α 現在可以自由地與自身相互作用，這會導致 IRE1α 寡聚複合物的自發形成。第二個模型表明，未摺疊蛋白透過直接與蛋白質的腔內結構域相互作用，誘導這些 IRE1α 複合物的建立。

PERK

PERK 也是一種 I 型跨膜蛋白，具有胞質激酶結構域和腔內 N 端。有人提出 PERK 的機制類似於 IRE1α 的機制。啟用的 PERK 可以透過磷酸化真核翻譯起始因子 2α (eIF2α) 來減少內質網中蛋白質的過度產生，並上調有助於在內質網壓力期間恢復蛋白質穩態的基因。

ATF6

與 IRE1α 和 PERK 不同，ATF6 是一種 II 型跨膜蛋白。這種蛋白質喜歡在基本條件下與 BiP 結合，但未摺疊蛋白的積累會導致它們分離，因為 BiP 想與未摺疊蛋白結合。當它們分離時，ATF6 中的二硫鍵將被還原，這導致蛋白質片段能夠進入細胞核以增加內質網伴侶和 ERAD 的轉錄。