結構生物化學/p62
P62最初被發現是一種蛋白激酶C相互作用蛋白（PKC）。P62在體內發揮著多功能作用，並在大量的細胞功能中發揮著重要作用。p62的一個有趣的特點是它在細胞生長和癌症中發揮著主要作用。p62能夠調節（併成為自噬的底物），保證細胞的有效有絲分裂，並調節ROS水平並限制錯誤摺疊的蛋白質。所有這些p62的特性在癌症的發展中都起著至關重要的作用，使p62成為腫瘤發生的主要調節因子。 [1]
研究表明，p62在啟用雷帕黴素哺乳動物靶蛋白（mTOR）途徑中發揮作用，該途徑是細胞生長和自噬的關鍵調節因子。mTOR有兩個多蛋白複合物（mTORC1和mTORC2）。p62主要透過mTORC1的關鍵成分銜接蛋白與mTOR1相互作用。mTORC1感知多種細胞/環境訊號，包括：蛋白質錯誤摺疊、營養物質可用性和生長訊號。mTORC1透過磷酸化S6K和4EBP1控制細胞生長，並透過靶向Ulk1和Atg13來調節自噬。 [1]
在缺乏p62的細胞中，S6K和4EBP1的磷酸化減少，因此mTORC1活性降低，自噬增加。然而，由於p62是自噬的底物，因此mTORC1活性得到促進。在營養物質缺乏的條件下，自噬、p62和mTORC1之間的相互關係可以創造一種安全機制，以確保細胞死亡的不可逆性。 [1]
研究還表明，p62的過表達會導致肝腫瘤的產生。因此，為了防止腫瘤發生，重要的是調節p62的積累。p62可以在自噬分子失活（例如Atg7）的情況下積累，並導致肝毒性，從而促進肝腫瘤。 [1]
然而，建立一種準確地將自噬和p62與癌症聯絡在一起的模型是一個非常複雜的過程，存在許多矛盾。可以認為自噬會在營養缺乏的環境中誘導腫瘤發生。但是，存在支援相反觀點的矛盾資料。自噬必不可少的蛋白質是Beclin-1，它已被發現可以抑制腫瘤形成。其他腫瘤抑制因子，如磷酸酶和張力蛋白同源物以及TSC蛋白，透過抑制mTORC1來促進自噬。 [1]
p62的過表達與核因子（紅系細胞來源2）樣2（NRF2）的啟用有關，NRF2是一種可以抑制活性氧（ROS）的轉錄因子。因此，人們得出結論，Atg7缺陷的減少（因此自噬的減少）將導致62的積累，這將導致NRF2啟用的增加，從而減少氧化應激。從這個推論中，足以推斷出在Atg7缺陷的肝臟中，p62的消融會使肝毒性加重，因為啟用的NRF2減少，而啟用的NRF2可以減輕氧化應激。然而，研究表明，與這種分析形成鮮明對比。研究表明，Atg7缺陷小鼠的肝毒性實際上是由p62的失活而不是增加來阻止的。這導致了自噬、p62和腫瘤發生之間關係的不確定性，並揭穿了之前提出的模型。 [1]
此外，自噬、p62和癌症之間的關係因最近的研究而變得更加模糊，這些研究表明，Ras誘導的轉化會增加自噬，但需要p62。然而，在這令人困惑的情況下，這表明p62與自噬之間存在脫節；這意味著Ras誘導的自噬和Ras誘導的p62是相互獨立的，但都是Ras訊號所需的。例如，“Ras誘導的自噬可能需要清除受損和功能失調的線粒體，這被認為與代謝重程式設計有關，並有助於維持低ROS水平。Ras誘導的p62可能透過與自噬體膜蛋白Atg/LC3相互作用，將受損的線粒體轉運到自噬體。” [1]這表明自噬和p62協同作用以控制Ras機制，但仍保持自己的獨立性。 [1]
另一種稱為NF-kB的轉錄因子是由Ras和TRAF6的寡聚化（由p62引起）啟用的。研究表明肺癌與TRAF6的過表達之間存在聯絡。因此，失活TRAF6將失活NF-kB並抑制腫瘤發生。雖然p62可以幫助調節有害水平的氧化物種，但p62也可以透過啟用NF-kB來促進腫瘤發生。從這些觀察中可以看出，p62可以透過兩種不同的轉錄因子NF-kB和NRF2影響腫瘤發生。 [1]
透過對p62敲除小鼠的分析可以看出，p62在非病理條件下的中心作用是控制骨骼和代謝穩態。p62的這種功能可能導致對癌症的間接控制。癌症轉移在骨骼中很普遍，並且會受到腫瘤細胞和骨骼細胞之間串擾的影響。因此，p62有可能成為轉移的治療靶點。此外，p62的含量升高可以透過減少脂肪生成來幫助維持代謝穩態。這也會導致對某些形式癌症的調節，因為研究表明肥胖誘導的炎症和胰島素抵抗（脂肪生成的結果）會促進人類和小鼠的某些形式的癌症。與p62含量升高（在肥胖方面）的保護作用類似，小鼠的自噬蛋白已被證明可以保護免受肥胖。 [1]