結構生物化學/sequestosome-1
p62 是一種非典型蛋白激酶 C (PKC) 相互作用蛋白，在細胞功能中起著重要作用。它與各種訊號機制的幾個關鍵成分相互作用。p62 是腫瘤轉化所必需的，這使得它對於控制細胞生長和癌症至關重要。p62 或 sequestosome-1 已被確定為非典型蛋白激酶 C (aPKCs) 在無偏篩選中的伴侶。最初的研究表明，p62 控制 aPKCs 向核因子 (NF)-κB 級聯的定位。進一步的研究表明，與 Par-6 相對簡單的結構相比，p62 富含蛋白質相互作用序列，這證明了它作為訊號樞紐的作用。腫瘤發生條件下的細胞增殖要求細胞在分裂之前增大。這些細胞的存活取決於它們積極自噬的能力，重新程式設計其代謝，並控制有毒化合物的產生，例如活性氧物種 ROS 和錯誤摺疊的蛋白質。細胞分裂必須被監測並在完美的序列中執行，以避免戲劇性的後果，例如透過基因組不穩定啟用腫瘤發生。這些調控機制可能是癌症中潛在治療靶點的豐富來源。例如，干擾營養感應通路可以阻止細胞分裂。先前已進行研究以調查 p62 缺陷小鼠的表型，以證明 p62 在控制破骨細胞生成和骨骼重塑中的生理作用。
最近使用無偏蛋白質組學方法進行的研究發現了 p62 在啟用雷帕黴素哺乳動物靶標 (mTOR) 通路中的作用。mTOR 通路調節“整合營養感應和細胞大小控制的細胞生長和自噬”，並在許多型別的癌症中被啟用。p62 特異性地與 mTORC1 相關聯 - 一個由 mTOR 控制的多蛋白複合物，它將各種訊號引導到協調的蛋白質合成和抑制自噬中。最近的研究發現，“在 p62 缺陷細胞中，氨基酸介導的 mTORC1 靶點 P70-S6 激酶 (S6K) 和 eIF4E 結合蛋白 1 (4EBP1) 的磷酸化受到嚴重損害，並且與 mTORC1 活性降低一致，自噬被上調。”p62 也是自噬的底物，這使得一個前饋迴路，它增加了 mTORC1 的活性。在缺氧和營養缺乏的條件下，p62-mTORC1-自噬迴路可以提供一種安全機制，以確保由於營養缺乏導致的細胞死亡是不可逆的。研究表明，“Rag GTPase 透過調節 mTORC1 轉運到溶酶體相關膜蛋白 2 (LAMP2) 陽性區室來控制氨基酸依賴性 mTORC1 活性。p62 結合雷帕黴素靶蛋白 (raptor) 和 Rag，它透過可能的一種 p62 寡聚化機制，觸發了有利於活性 Rag 二聚體形成的通路的啟用。恆定的發現支援 p62 在 mTORC1 轉運到溶酶體表面所需的必要性，因為觀察到 p62 位於 Rab7 陽性晚期內體膜。這也得到了 mTORC1 在調節內吞作用中作為對環境因素變化的反應的支援。
p62 在細胞存活和腫瘤發生中的作用可以追溯到 p62 與腫瘤壞死因子受體相關因子 (TRAF) 6 - 炎症訊號分子，以及自噬降解 p62 的相互作用。研究表明自噬通路、炎症介導的細胞毒性和 p62 之間存在很強的相關性。例如，在活體生理學中，關鍵自噬分子的遺傳失活會增加 p62 積累和肝毒性，從而導致肝腫瘤。p62 過表達會導致肝臟慢性炎症和癌症。因此，p62 在自噬中起著至關重要的作用，作為一種腫瘤抑制劑，可能是透過抑制 ROS。p62 過表達與 NRF2 啟用之間似乎也存在相關性，因為 p62 能夠與 Keap1 結合，而 Keap1 是 NRF2 啟用的負調節因子。特別是，自噬減少及其隨後 p62 的積累之間似乎存線上性相關性，這隨後啟用 NRF2 以減少氧化應激。然而，其他實驗資料削弱了自噬、p62 和腫瘤發生之間線性相關性的說法，因為儘管 Ras 誘導的轉化需要 p62，但它也增加了自噬。也許 p62 實際上充當一箇中央樞紐，它控制著 Ras 轉化的細胞中的幾種生存機制。“致癌性 Ras 透過一種涉及靶向 p62 啟動子中的啟用蛋白 (AP)-1 增強子元件的機制，在基因轉錄水平上調節 p62 水平。去除 p62 可防止體內“生理相關、內源性 Ras 誘導的肺癌模型”中的致癌性轉化。野生型小鼠在體外開發了表達野生型 p62 的相同細胞，這表明 p62 由 cdk1 磷酸化，用於限制細胞轉化。Cdk1 介導的 p62 磷酸化透過控制有絲分裂退出來限制細胞轉化。“當腫瘤細胞表達野生型或不可磷酸化 p62 時，有絲分裂退出並從有絲分裂過渡到 G1 的速度比野生型細胞快。不可磷酸化 p62 表達細胞的比例增加顯示出滯後的染色體和微核，這表明基因組不穩定性增加。”這些觀察結果表明，p62 透過控制促進細胞存活的 ROS 水平來刺激腫瘤發生，並且還促進有絲分裂的過早退出，從而增加增殖速率和基因組不穩定性。
p62 在細胞轉化機制中起著重要作用，它會影響細胞生長、存活和有絲分裂等過程。p62 在非病理條件下的作用是控制骨骼和代謝穩態，這可能表明 p62 間接控制著癌症，這使其成為轉移中潛在的治療靶點。p62 也在“透過抑制脂肪生成和促進能量消耗來維持代謝穩態”中發揮作用。還證明肥胖引起的炎症和胰島素抵抗可以促進至少某些型別的癌症，因此在機體水平上失活 p62 會促進癌症進展，如果它導致脂肪增加和肥胖。
Moscat, Jorge. 和 Diaz-Meco, Maria T. "p62：一個多功能的多工處理者承擔癌症" Trends Biochem Sci. 2012 年 6 月；37(6)。評論。