放射腫瘤學/頭頸部/隨機

一般頭頸部

手術

手術技巧

• RTOG 85-30 (1989-1994)
  • 隨機。125 名患者。組 1) 標準手術 vs. 組 2) 手術 + 環嚥肌切開術
  • 1999 PMID 10488976 -- "環嚥肌切開術未能改善頭頸部癌症手術後吞嚥困難" (Jacobs JR, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1999 Sep;125(9):942-6.)
    • 結果：6 個月後，咽部吞嚥效率無差異
    • 結論：環嚥肌切開術無益

手術 + 放療 vs 原發性放療

• 蘇格蘭 (1991-1993) -- 手術 + 術後放療 vs 根治性放療
  • 隨機。由於聯合組生存獲益顯著，該試驗過早關閉。預期 350 名患者中的 35 名，來自 4 家機構，口腔癌/口咽癌，不包括 T1N0。組 1) 手術 + 術後放療 60/30 vs 組 2) 單獨根治性放療 66/33。只有分別 50% 和 41% 的患者按照計劃接受 XRT，主要是由於機器故障
  • 1998 PMID 9704176 -- "一項隨機試驗的早期關閉：手術和術後放射治療與放射治療在治療口腔內腫瘤中的作用" (Robertson AG, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1998;10(3):155-60.) 中位隨訪 1.9 年
    • 結果：聯合組 OS 53% vs. 放療 11% (HR 0.24, SS)；DSS 65% vs 33% (SS)。殘留區域性疾病 0% vs. 53% (SS)
    • 結論：手術聯合術後放療優於單獨根治性放療

手術 + 放療 vs. 原發性化療放療

• 新加坡 (1996-2000)
  • 隨機。由於入組緩慢而提前停止。199 名患者，可切除的 III/IV 期 SCHNC，不包括 NPC 和唾液腺（喉癌 32%（聲門上 23%），口腔癌 27%，口咽癌 21%，下嚥癌 12%）。T4 56%。組 1) 手術 + 輔助放療 60/30 vs. 組 2) 放療 66/33 + 同步順鉑 20 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2 x2 個療程。90% 接受至少 1 個療程的化療
  • 2005 PMID 16012523 -- "手術和輔助放射治療與同步化療放射治療在 III/IV 期非轉移性鱗狀細胞頭頸癌中的比較：一項隨機比較" (Soo KC, Br J Cancer. 2005 Aug 8;93(3):279-86.) 中位隨訪 6 年
    • 結果：3 年 DFS：S+RT 50% vs. 化療放療 40% (NS)。器官保留（喉癌/下嚥癌 68%，口咽癌 55%，口腔癌 21%，鼻旁竇 0%）。化療放療組的術後挽救率低，為 47%，沒有長期生存者
    • 結論：化療放療並不優於手術 + 放療，但可用於喉癌、下嚥癌和口咽癌的器官保留

術後放療

術前放療 vs. 術後放療

• RTOG 73-03 (1973-1979)
  • 隨機。320 名患者。可手術的 T2-T4 任何 N（但不是固定）；口腔癌、口咽癌、聲門上喉癌、下嚥癌或上頜竇。組 1) 術前放療 50 Gy vs. 組 2) 術後放療 60 Gy。此外，OC 和 OP 病變可以隨機分組 3) 65-70 Gy 的根治性放療，手術保留用於挽救（n=43）。
  • 5 年；1987 PMID 3449477 — "聯合放射治療和手術在治療晚期頭頸部癌症中的作用：放射治療腫瘤學組第 73-03 號研究的最終報告" (Kramer S et al. Head Neck Surg. 1987 Sep-Oct;10(1):19-30.) 中位隨訪 5 年
    • 結果：LRC 術後 65% vs 術前 48% (SS)。術前永續性疾病和複發率更高。有生存改善的趨勢，38% vs 33% (p=0.1)。
    • 毒性：併發症發生率相似。
    • 根治性放療組：對於 OC 和 OP 病變（三組隨機），4 年 OS 術前 30% vs 術後 36% vs 根治性 33% (NS)，LRC 43% vs 52% vs 38% (NS)；然而，患者總數較少
    • 結論：術後放療優於術前放療；根治性放療比較的資訊不足
  • 10 年；1999 PMID 1993628 — "晚期頭頸部鱗狀細胞癌術前放射治療與術後放射治療的隨機研究：RTOG 研究 73-03 的長期隨訪" (Tupchong L et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 Jan;20(1):21-8.)
    • 只有術前 vs. 術後子組 (n=277)。口腔癌 (14%)、口咽癌 (17%)、下嚥癌 (43%)、聲門上喉癌 (26%)
    • 結果：LRC 手術前 58% 對比 手術後 70%（SS），<2 年無差異（失敗率 59% 對比 58%），但明顯 >2 年（失敗率 27% 對比 8%）；OS 無差異，因為 DM 和第二原發腫瘤導致的晚期（>2 年）死亡。
    • 會厭上喉：LRC 手術前 53% 對比 手術後 77%（SS）；<2 年失敗率 78%。
    • 毒性：無差異。
    • 結論：手術後放療對 LRC 更有利（尤其是在 SGL），但由於遠處轉移和第二原發腫瘤，對 OS 沒有影響。
  • 評論：有一些論據支援使用明確的化療放療代替手術和術後放療，因為 2 年後，遠處轉移是導致失敗的主要原因，導致該試驗的 10 年 OS 相似。LRC 對術後放療仍優於單純的明確放療。此外，使用的劑量不同，當時認為在該情況下等效。

誘導化療 vs. 手術 + 術後放療

• SWOG 8006（1980-1985）-- 誘導化療 vs. 標準手術 + 放療
  • 隨機化。158 名患者。III-IV 期，可切除的 HNSCC（口腔、口咽、下嚥、喉）。臂 1）手術 + 術後放療 vs. 臂 2）誘導順鉑 50 mg/m2 + MTX + 長春鹼 + 博萊黴素
  • 1988 PMID 3054373 -- "可切除晚期頭頸部癌的手術前化療：西南腫瘤組最終報告。"（Schuller DE，Laryngoscope. 1988 年 11 月；98（11）：1205-11。）中位隨訪 5 年
    • 結果：誘導化療的中位 OS 為 1.5 年，對比 對照組為 2.5 年（NS）。
    • 結論：誘導化療無益。

術後放療 vs. 術後同步化療放療

• RTOG 95-01 / 聯合組（1995-2000）-- 順鉑 100 mg/m2 Q3W
  • 隨機化。416 名患者。口腔、口咽、喉、下嚥。肉眼完全切除。高危（2 個或多個淋巴結陽性，或 ECE，或 SM+）。臂 1）單純放療 vs 放療 + 同步順鉑（100 mg/m2 Q3W，共 3 個週期）。放療 60/30，可選地將高危區域加強到 66/33。高危組：81% 患者有 2 個以上 LN+ 或 ECE+；19% 患者有陽性切緣。主要終點 LRC。
  • 2 年；2004 PMID 15128893 — "高危頭頸部鱗狀細胞癌的手術後同步放療和化療。"（Cooper JS 等人。N Engl J Med。2004 年 5 月 6 日；350（19）：1937-44。）中位隨訪 3.7 年
    • 結果：2 年 LRC 化療放療 82% 對比 放療 72%（SS），DFS 顯著提高，HR 為 0.78（未報告 2 年估計值），但 OS 無顯著差異。
    • 毒性：化療放療急性 3 級或以上 77% 對比 放療 34%（SS）；晚期影響 21% 對比 17%（NS）；2% 與治療相關的死亡，全部在化療放療組。
    • 結論：在高危患者中，術後同步化療放療可提高 LRC 和 DFS。毒性明顯更高。

• 法國（1994-2002）-- 卡鉑
  • 隨機化。在法國試驗（Bachaud 1996）發表後提前終止。144 名患者，口咽（49%）、下嚥（29%）、喉（22%）、T1-4N0-3，肉眼切除。手術 + 頸淋巴結清掃術。臂 1）放療 vs. 臂 2）放療 + 同步卡鉑 50mg/m2 BIW。放療劑量為 R0 54 Gy，R1 72 Gy，雙側頸部 54 Gy，ECE 加強劑量 9 Gy。
  • 2008 PMID 18222010 -- "有淋巴結受累的頭頸部癌手術後放療與同步卡鉑和放療的隨機對照試驗。"（Racadot S，Radiother Oncol. 2008 年 1 月 24 日 [Epub 提前發表]）。中位隨訪 8.8 年
    • 結果：2 年 LRC 單純放療 68% 對比 化療放療 73%（NS），口咽比喉部差；OS 55% 對比 58%（NS）。
    • 結論：同步卡鉑 BIW 無益。

• EORTC 22931（1994-2000）-- 順鉑 100 mg/m2 Q3W
  • 隨機化。334 名患者。口腔、口咽、下嚥或喉。T3-4 任何 N 伴有陰性切緣（喉部 T3N0 除外）；T1-2 N2-3；T1-2 N0-1 伴有高危特徵（ECE、SM+、PNI、LVI）；或口腔/口咽伴有 IV 或 V 級 LN+。臂 1）單純放療 vs. 臂 2）放療 + 同步順鉑 100 mg/m2 Q3W。放療劑量為 54/27 + 加強劑量至 66 Gy 高危區域。高危組：56% 患者有 2 個以上 LN+；26% 患者有陽性切緣；53% 患者有包膜外侵犯。主要終點為 PFS。
  • 5 年；2004 PMID 15128894 - "區域性晚期頭頸部癌的手術後照射伴或不伴同步化療。"（Bernier J，N Engl J Med. 2004 年 5 月 6 日；350（19）：1945-52。）中位隨訪 5 年
    • 結果：5 年 PFS 化療放療 47% 對比 放療 36%（SS）；OS 53% 對比 40%（SS）；LRC 82% 對比 69%（SS）。DM 率無差異（21% 對比 25%，NS）。
    • 毒性：兩組之間無差異。
    • 結論：術後同步順鉑放療對區域性晚期 H&N 更有效，且併發症無明顯增加。

• 法國（1984-88）-- 順鉑 50 mg/m2 QW
  • 隨機化。由於新輔助化療使用量增加，入組緩慢，提前關閉。83 名患者。III-IV 期口腔、口咽、下嚥、喉，或原發腫瘤不明，LN+ 伴有 ECE。臂 1）單純放療 vs. 臂 2）放療 + 順鉑 50 mg/m2 QW。放療 65-70 Gy（1.7 Gy/fx），頸部 54 Gy
  • 1996 PMID 8985019 — "區域性晚期頭頸部鱗狀細胞癌手術後放療聯合每週順鉑輸注：隨機試驗最終報告。"（Bachaud JM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 年 12 月 1 日；36（5）：999-1004。）
    • 結果：LRF 單純放療 41% 對比 化療放療 23%（p=0.08），DM 率相似，2 年 OS 46% 對比 72%（SS），5 年 OS 13% 對比 36%（SS）。
    • 嚴重晚期毒性：單純放療 15% 對比 化療放療 20%。
    • 結論：同步順鉑可提高生存率。

• 耶魯大學（1980-92）-- 絲裂黴素 C
  • 隨機化。2 個連續的隨機對照試驗。113 名患者，接受手術治療。臂 1）放療 vs. 臂 2）放療 + 同步絲裂黴素 C 15 mg/m2，共 1-2 次。第二次試驗：臂 1）放療 vs. 臂 2）放療 + 絲裂黴素 C + 雙香豆素。
  • 5 年；1993 PMID 7691784 -- "絲裂黴素 C 作為頭頸部鱗狀細胞癌手術後放療的輔助治療：來自兩個隨機對照試驗的結果。"（Haffty BG，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 9 月 30 日；27（2）：241-50。）中位隨訪 7.7 年
    • 結果：LRC 絲裂黴素 C 87% 對比 對照組 67%（SS），DFS 67% 對比 44%，OS 56% 對比 41%（NS）。絲裂黴素 C 組無區域性失敗，對比 單純放療組有 12 例。
    • 結論：放療 + 同步絲裂黴素 C 可提高 DFS，並帶來 LRC 獲益。

術後放療 vs. 術後序貫化療放療

• RTOG 85-03 / 聯合組 0034（1984-1989） - 順鉑/5-FU
  • 隨機化。442 名患者。口腔、口咽、下嚥或喉的完全切除腫瘤。臂 1）術後單純放療 vs 臂 2）術後化療（順鉑/5-FU，共 3 個週期，每 3 周 1 個週期），然後放療。放療劑量為 50-54 Gy；切緣緊密（<5mm）或 ECE 則加強至 60 Gy。
  • 1992 PMID 1618662 — "可切除頭頸部鱗狀細胞癌的輔助化療：聯合組研究 0034 的報告。"（Laramore GE，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992 年 23（4）：705-13。）中位隨訪 3.8 年
    • 結果：4 年 OS 放療 44% 對比 化療放療 48%（NS）；DFS 38% 對比 46%（NS）；LRC 70% 對比 74%（NS）；頸部首次失敗率降低，分別為 10% 對比 5%（SS），DM 23% 對比 15%（SS）。
    • 對高危組（切緣 < 5mm，切緣 CIS，ECE）的亞組分析顯示，化療對 LC 有改善趨勢。因此，選擇高危組可能對化療獲益顯著。
    • 結論：術後序貫化療放療與單純放療相比，無益。

• 洛馬琳達大學（1979-1983）-- 誘導/序貫輔助 MTX
  • 隨機化。55 名患者。潛在可切除的 SCCHN。臂 1）手術 + 放療 vs. 臂 2）誘導 MTX，共 4 次劑量，然後手術，然後 MTX，共 4 次劑量，然後放療，然後 MTX，共 8 次劑量。放療 60 Gy 或切緣緊密時 65 Gy。
  • 1987 PMID 3806169 -- "可切除 III 期和 IV 期鱗狀頭頸部癌的輔助甲氨蝶呤劑量遞增至毒性--一項前瞻性隨機研究。"（Rentschler RE，J Clin Oncol. 1987 年 2 月；5（2）：278-85。）
    • 結果：DFS 或 OS 無差異（未給出資料）；復發部位無差異。
    • 結論：序貫 MTX 無益。

術後替代分次照射

• 波蘭居里夫人癌症中心（2001-2004）-- 傳統放療，每週 5 天 vs. 加速放療，每週 7 天
  • 隨機化。279 名患者，高危 SCC 喉部（57%）vs. 口腔/口咽（43%）。高危由使用腫瘤部位、SM 狀態、SM 寬度、LVI、級別、LN+ 個數、ECE 和 LN 級別進行評分確定。手術 + 淋巴結清掃術。臂 1）傳統放療 63/35，共 7 周 vs. 臂 2）加速放療 63/35，共 5 周
  • 2008 PMID 18342964 -- "高危頭頸部鱗狀細胞癌術後 7 天放療的隨機對照試驗。"（Suwinski R，Radiother Oncol. 2008 年 5 月；87（2）：155-63. Epub 2008 年 3 月 14 日。）
    • 結果：3 年 LRC CF 64% 對比 CAIR 70%（NS）。計劃的亞組分析，口咽/口腔 53% 對比 74%（SS），喉 72% 對比 67%（NS）。LC 73% 對比 81%（NS）；頸部控制 81% 對比 83%（NS）。3 年 OS 52% 對比 55%（NS）。
    • 毒性：CF 融合性粘膜炎 33% 對比 CAIR 60%，但被認為是可以接受的。晚期毒性 3-4 級 CF 6% 對比 13%。
    • 結論：LRC 改善僅限於口咽/口腔患者；喉部患者無益。

• 義大利多機構（1994-2001）-- 傳統 60/30 vs. 加速同步加強 64/35
  • 隨機化。226 例患者，區域性晚期口腔癌、口咽癌、喉癌或下嚥癌，術後具有高危特徵（pT4、SM+、N2-3、PNI+、LVI+、ECE+、聲門下延伸）。臂 1) 常規放療 60/30 對照組 vs. 臂 2) 加速放療 “雙階段同步增強” 在第一/最後一週內完成，5 周內總劑量 64 Gy。主要終點 LRC
  • 2005 PMID 15708255 -- "加速分次術後放射治療晚期頭頸癌：一項多中心 III 期研究結果。"（Sanguineti G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 3 月 1 日；61(3):762-71。）中位隨訪 2.5 年
    • 結果：2 年 LRC CF 80% vs. AF 78%（NS），放療延遲 >7 周的患者有獲益趨勢。2 年 OS 67% vs. 64%（NS）
    • 毒性：融合性粘膜炎 CF 27% vs. AF 50%（SS），持續時間相同。晚期毒性 18% vs. 27%（NS），但資料初步
    • 結論：加速分次總體而言沒有益處，可能是放療開始延遲的患者的選擇

• MDACC/Mayo/Moffitt（1991-1995）-- 風險適應性；7 周內常規 63/35 vs. 5 周內加速 63/35
  • 風險適應性，部分隨機化。213 例患者，口腔癌、口咽癌、喉癌、下嚥癌。風險因素 ECE、>1 個淋巴結組、>=2 個 LN+、>3 釐米 LN、口腔癌、SM+、PNI+（Peters 1993）
    • 低風險（無風險因素）：不進行放療
    • 中度風險（1 個風險因素，不包括 ECE）：常規放療 57.6/32
    • 高風險（ECE 或 2 個及以上風險因素）：隨機化臂 1) 常規放療 63/35，7 周內完成 vs. 加速放療 63/35，5 周內完成，同步增強。未切除的頸部接受 54 Gy，而切除但陰性的頸部接受 57.6 Gy。
  • 2001 PMID 11597795 — "一項隨機試驗探討了晚期頭頸癌手術加放射治療的風險特徵和時間因素。"（Ang KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 11 月 1 日；51(3):571-8。）中位隨訪 4.9 年
    • 結果：5 年 LRC 低風險患者 90% vs. 中度風險患者 94% vs. 高風險患者 68%（SS）。高風險 CF ~60% vs. AF ~75%（NS）。5 年 OS 低風險 83% vs. 中度風險 66% vs. 高風險 42%，CF ~35% vs. AF ~50%（NS）
    • 治療時間：5 年 LRC <11 周 76% vs. >11 周 62% vs. >13 周 38%（SS）；5 年 OS 48% vs. 27% vs. 25%（SS）。手術-放療間隔 >6 周不利
    • 結論：風險分層適當。對於放療開始延遲 >6 周的患者，加速分次效果更好，聯合治療時間應 <11 周

• 埃及開羅 -- 常規放療 60/30 vs. 加速放療 46.2/33 TID，2 周內完成
  • 隨機化。70 例患者，T2N1-2 或 T3-4 任何 N，s/p 根治性手術。臂 1) 常規放療 60/30 對照組 vs. 臂 2) 加速放療 46.2/33 TID，2 周內完成
  • 2002 PMID 11870530 -- "加速超分次放療 (AHF) 與常規分次放療 (CF) 在區域性晚期頭頸癌術後放射治療中的比較：增殖的影響。"（Awwad HK, Br J Cancer. 2002 年 2 月 12 日；86(4):517-23。）
    • 結果：3 年 LRC AHF 88% vs. CF 57%（SS），3 年 OS 60% vs. 46%（NS）。多因素分析顯示，T(pot) 評估沒有獲益，但快速生長的腫瘤 DM 風險更高。手術-放療間隔不應超過 6 周
    • 毒性：AHF 組急性粘膜炎更嚴重，纖維化和晚期水腫在 AHF 組也更嚴重
    • 結論：加速超分次放療改善了區域性控制，但對生存沒有影響

• 埃及開羅 -- 常規放療 50/25 vs. 加速放療 42/30 TID，11 天內完成
  • 隨機化。56 例患者，區域性晚期 HNSCC，s/p 根治性手術。臂 1) 常規放療 50/25 對照組 vs. 臂 2) 加速放療 42/30 TID，11 天內完成
  • 1992 PMID 1480771 -- "區域性晚期頭頸癌術後放療中加速分次與常規分次的比較：腫瘤增殖的影響。"（Awwad HK, Radiother Oncol. 1992 年 12 月；25(4):261-6。）
    • 結果：3 年 DFS 46%，兩組之間無差異。對於快速生長的腫瘤（胸腺嘧啶標記指數 >10.4%），AHF 具有更好的生存率
    • 毒性：AF 組急性毒性更高，但 3 年晚期毒性 CF 87% vs. AF 64%（SS）
    • 結論：總體而言，AF 沒有生存益處，但在快速生長的腫瘤中具有益處

原發性放療

原發性放療 vs. 同步化療放療

• 斯洛維尼亞（1997-2001）-- 放療 vs. 放療 + 柔紅黴素 + 博來黴素
  • 隨機化。114 例患者，III-IV 期 SCCHN（口腔癌、口咽癌、下嚥癌、喉癌）。原發性根治性手術。臂 1) 術後放療（R0 為 56 Gy，R1-2 為 66-70 Gy）vs. 臂 2) 同步化療放療 + 柔紅黴素和博來黴素。按常規風險和高風險（ECE、PNI、LVI、R1-2）分層
  • 5 年；2007 PMID 17197122 -- "區域性晚期頭頸癌術後接受放療或伴隨柔紅黴素和博來黴素的放療的患者的失敗模式。"（Zakotnik B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 3 月 1 日；67(3):685-90. Epub 2006 年 12 月 29 日。）
    • 結果：5 年 LRC 化療放療 88% vs. 單純放療 65%（SS），DFS 53% vs. 33%（SS），OS 55% vs. 37%（NS）。DM 率無差異（20% vs. 22%，NS）。化療放療組第二原發腫瘤 8% vs. 放療組 34%（SS）
    • 毒性：3 級及以上化療放療 26% vs. 放療 19%（NS），甲狀腺功能障礙 56% vs. 36%（NS）
    • 結論：同步化療放療改善了 LRC 和 DFS；第二原發腫瘤發生率更低

• 法國 GORTEC（1994-1997）-- 放療 vs. 放療 + 同步 5-FU/卡鉑
  • 1999 PMID 10601378 — "晚期口咽癌放射治療與同步化療放療的隨機試驗。"（Calais G, J Natl Cancer Inst. 1999 年 12 月 15 日；91(24):2081-6。）
  • 隨機化。222 例患者，II-IV 期口咽癌。臂 1) 放療 70/35 vs. 臂 2) 同步 5-FU 600 mg/m2 和卡鉑 70 mg/m2 x3 個週期，放療劑量相同
    • 結果：3 年 LRC 42% vs. 66%（SS）；3 年 OS 放療 31% vs. 化療放療 51%（SS）
    • 毒性：3-4 級粘膜炎 放療 39% vs. 化療放療 71%（SS），皮膚毒性相當
    • 結論：同步化療可顯著改善區域性區域控制和總生存率
  • ASTRO 2002：5 年 OS 23% vs. 16%（p=0.05），5 年 LRC 48% vs. 25%（SS），DM 無差異。

• 頭頸癌聯合組（1992-1999）-- 放療 vs. 化療放療 vs. 分段化療放療
  • 隨機化，3 個臂。由於入組率低，提前終止。295/462 例患者，嚴格意義上不可切除的 HNSCC，不包括鼻咽癌、鼻旁竇癌、唾液腺癌或原發部位不明。臂 1) 單純放療 70/35 vs. 臂 2) 放療 70/35 + 同步順鉑 100 mg/m2 Q3W（基於 RTOG 81-17）vs. 臂 3) 分段放療 30/15 + 同步順鉑 75 mg/m2 和 5-FU 1000 mg/m2，隨後手術（如果可切除，16%），否則額外放療 30-40 Gy
  • 2003 PMID 12506176 — "一項聯合組 III 期比較研究，評估了不可切除的鱗狀細胞頭頸癌患者接受標準放射治療和兩種同步化療放療方案的療效。"（Adelstein DJ, J Clin Oncol. 2003 年 1 月 1 日；21(1):92-8。）中位隨訪 3.4 年
    • 結果：3 年 OS 放療 23% vs. 化療放療 37%（SS）vs. 分段化療放療 27%（NS）；3 年 DSS 33% vs. 51%（SS）vs. 41%（NS）。失敗部位無差異，DM 率約為 20%
    • 毒性：3 級及以上 放療 52% vs. 化療放療 89% vs. 分段化療放療 77%
    • 結論：在常規放療中加入同步高劑量順鉑可改善生存率

• UKHAN1（1990-2000）-- 放療 vs. 同步化療 vs. 輔助化療 vs. 同步+輔助化療
  • 隨機化，原發和術後分層。966 例患者，接受根治性或術後治療。化療是非鉑類（MTX 或 MTX + 長春新鹼 + 博來黴素 + 5-FU）
    • 根治性：臂 1) 單純放療 vs. 臂 2) 同步化療 vs. 臂 3) 輔助化療 vs. 臂 4) 同步+輔助化療。
    • 術後：臂 1) 放療 vs. 臂 2) 放療 + 同步化療
  • 10 年；2009 PMID 19875337 -- "區域性晚期頭頸癌的化療放療：英國頭頸癌 (UKHAN1) 試驗 10 年隨訪結果。"（Tobias JS, Lancet Oncol. 2009 年 10 月 27 日。[Epub 線上發表]）
    • 結果
      • 根治性：中位 OS 放療 2.6 年 vs. 同步 4.7 年 vs. 輔助 2.3 年 vs. 同步+輔助 2.7 年；中位 EFS 1.0 vs. 2.2 vs. 1.0 vs. 1.0 年
      • 術後：中位 OS 放療 5.0 年 vs. 同步 4.6 年（NS）；中位 EFS 3.7 vs. 3.0 年（NS）
    • 毒性：放療 11% vs. 同步 28% vs. 輔助 12% vs. 同步+輔助 36%。術後組：放療 9% vs. 同步 20%
    • 結論：同步非鉑類化療放療可改善預後；放療後進行化療無效。術後患者無法從非鉑類化療中獲益

• RTOG 84-06（1984-1987）-- 低劑量（20 mg/m2）順鉑
  • 隨機化。371 例患者。III-IV 期不可切除。臂 1) 單純放療，常規 68-78 Gy vs. 臂 2) 同步低劑量順鉑 20 mg/m2/周，放療劑量相同
  • 1990 無 PMID - "單純放療 vs. 伴隨每週低劑量順鉑的放療，用於不可切除的頭頸癌"（Haselow RE, in Head and Neck Cancer Vol II. Fee WE (ed), Toronto: B. C. Decker: 1990:279-281）
    • 結果：LRC 或 OS 無差異
    • 結論：同步低劑量每週順鉑沒有益處

• 威斯康星州（1961-1973）-- 5-FU
  • 隨機化。136 例患者口腔癌、口咽癌的亞組報告。晚期 SCCHN。臂 1) 單純放療 vs. 臂 2) 放療 + 同步 5-FU 5 mg/kg。放療 50-60 Gy，採用正電壓/鈷/4MV 來源
  • 1976 PMID 175693 -- "口腔癌和口咽癌晚期鱗狀細胞癌的聯合放療和 5-氟尿嘧啶：一項隨機研究。"（Lo TC, AJR Am J Roentgenol. 1976 年 2 月；126(2):229-35。）
    • 結果：化療放療組 LC 和 OS 更好，但只有口腔癌組有顯著性差異（2 年 LC 18% vs. 55%）
    • 毒性：同步組的急性併發症和晚期併發症都更嚴重
    • 結論：同步 5-FU 似乎有效，但有併發症

原發性放療 +/- 西妥昔單抗

• 西妥昔單抗試驗（1999-2002）-- 放療 +/- 西妥昔單抗
  • 隨機化。424 例患者。III-IV 期，口咽癌、下嚥癌或喉癌的鱗狀細胞癌。56%-63% 的患者患有口咽癌。隨機分配到放療 +/- 西妥昔單抗組。在放療前一週，以 400 mg/m2 劑量進行 IV 負荷劑量，隨後在放療期間每週進行 250 mg/m2 靜脈輸注。
  • 三种放療方案之一（70 Gy，2 Gy/fx qd，72-76.8 Gy，1.2 Gy BID，或 72 Gy，42 個分次同步增強 1.8+1.5 Gy）。56% 的患者使用同步增強，26% 的患者每天一次，18% 的患者每天兩次。
  • 3 年，2006 PMID 16467544，2006 — "頭頸部鱗狀細胞癌的放射治療加西妥昔單抗。"Bonner JA 等人。N Engl J Med 2006；354: 567-78。中位隨訪 4.5 年。
    • 區域性區域控制：西妥昔單抗+放療的中位持續時間為 24.4 個月，而單獨放療為 14.9 個月（SS）；3 年 LRC：47% 對比 34%。西妥昔單抗使 LR 進展降低了 32%。
    • 無進展生存期：中位數為 17.1 個月，對比 12.4 個月；3 年 PFS 為 42% 對比 31%；DM 風險相似。
    • 生存期：中位數為 4.1 年，對比 2.4 年（SS）；3 年 OS 為 55% 對比 45%。西妥昔單抗使死亡風險降低了 26%。
    • 毒性：相當，但 9 例患者出現皮疹。第二原發性癌症為 8% 對比 5%。
    • 結論：生存期改善（3 年絕對改善 10%）和區域性區域控制。
  • 生活質量，2007 PMID 17538164 -- "接受高劑量放療單獨治療或聯合西妥昔單抗治療的頭頸癌患者的生活質量。" (Curran D, J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2191-7.)
    • 基線、第 4 周、第 4 個月、第 8 個月和一年時進行生活質量評估 (QLQ-C30)。
    • 結果：無顯著差異。
    • 結論：西妥昔單抗改善了區域性區域控制和生存期，且不會對生活質量產生負面影響。
  • 社論 PMID 16467552: 對照組中單獨放療療效不佳；目前的標準治療是放療+順鉑，已證明其療效優於西妥昔單抗。此外，西妥昔單抗似乎僅在超分割劑量組中有效。對於下嚥和喉部亞組，無生存期獲益。標準治療仍應為放療+順鉑，但如果不能耐受，西妥昔單抗就是一個不錯的選擇。

原發性放療對比誘導化療+放療

• RTOG 68-01
  • 隨機對照。638 例患者，III-IV 期口腔癌（23%）、口咽癌（55%）、會厭上喉癌（12%）、下嚥癌（10%）。方案 1）單獨放療對比方案 2）IV MTX 25 mg q3d x5 隨後進行放療。放療 55-80 Gy。
  • 1980 PMID 7410127 -- "口腔、口咽、會厭上喉或下嚥部晚期鱗狀細胞癌的輔助性靜脈注射甲氨蝶呤或單獨的根治性放療。" (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 May;6(5):533-41.)
    • 結果：放療對比 MTX-放療的中位 OS：口腔癌 11.8 個月對比 12.4 個月，口咽癌 13.6 個月對比 13.1 個月，SGL 17.2 個月對比 19.2 個月，下嚥癌 9.7 個月對比 13.4 個月。
    • 結論：獲益微乎其微，不應使用誘導甲氨蝶呤。

同步 IV 順鉑放療對比 IA 順鉑放療

• 荷蘭癌症研究院 (2000-2004) -- 同步放療和動脈內順鉑對比靜脈注射順鉑。
  • 隨機對照。239 例患者，無法手術切除的 H&N。方案 1）靜脈注射順鉑 100 mg/m2 Q3W 對比方案 2）動脈內順鉑 150 mg/m2 QW x4 周 + 硫代硫酸鈉挽救。放療 70/35。
  • 2010 PMID 20187094 -- "晚期頭頸癌的動脈內化療放療對比靜脈注射化療放療：一項 III 期隨機對照試驗的結果。" (Rasch CR, Cancer. 2010 Feb 24. [Epub ahead of print]) 中位隨訪時間 2.7 年。
    • 結果：3 年 LC IV 70% 對比 IA 76% (NS)；LRC 65% 對比 63% (NS)；DFS 47% 對比 44% (NS)；OS 47% 對比 51% (NS)。
    • 毒性：腎臟 3 級及以上 IV 9% 對比 IA 1% (SS)。
    • 結論：動脈內順鉑化療放療並不優於靜脈注射化療放療。

放療技術

改變的分割

• 昌迪加爾，印度 (1998-2004) -- 標準 QD 對比同步追加劑量。
  • 隨機對照。SCCHN，III-IV 期口咽癌、下嚥癌、喉癌。方案 1）66/33 對比方案 2）同步追加劑量 45/25 + 22.5/15 在 5 周內完成，間隔 >6 小時。依從性 >95%。
  • 2008 PMID 18343310 -- "同步追加劑量放療對比傳統放療治療頭頸部鱗狀細胞癌 - 來自印度單中心 III 期試驗。" (Ghoshal S, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Apr;20(3):212-20.)
    • 結果：2 年 DFS 標準 52% 對比同步 72% (SS)，LRC 55% 對比 74% (SS)。
    • 毒性：3 級黏膜炎 標準 19% 對比同步 35% (SS)。錯過的天數無差異。
    • 結論：同步追加劑量在晚期 H&N 癌症中療效更佳。

• RTOG 90-03 (1991-1997) -- SF 對比 HF 對比分次加速分割方案對比 AFX-CB。
  • 隨機對照，4 個方案。1073 例患者。III-IV 期（口腔癌、口咽癌或會厭上喉癌）或 II-IV 期（舌根部、下嚥癌）。方案 1）SF 標準分割 70/35 @ 2 Gy/fx 對比方案 2）HF 超分割 81.6/68 @ 1.2 Gy BID 對比方案 3）AFX-S 分次加速分割 67.2/42 @ 1.6 Gy BID 在 38.4 Gy 後休息 2 周對比方案 4）AFX-CB 同步追加劑量 72 Gy 以 54/30 @ 1.8 Gy + 18/12 @ 1.5 Gy BID 同步追加劑量的方式進行。
  • 2 年；2000 PMID 10924966 -- "放療腫瘤學小組 (RTOG) III 期隨機對照研究，比較超分割和兩種加速分割方案與標準分割放療治療頭頸部鱗狀細胞癌：RTOG 9003 的首次報道。" (Fu KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Aug 1;48(1):7-16.). 中位隨訪時間 2 年，存活患者 3.4 年。
    • 結果：2 年 LRC SF 46% 對比 HF 54% (SS) 對比 AFX-S 47% (NS) 對比 AFX-CB 54% (SS)；DFS 32% 對比 38% (NS) 對比 33% (NS) 對比 39% (NS)；OS 46% 對比 54% (NS) 對比 46% (NS) 對比 51% (NS)。
    • 失敗部位：LF 44% 對比 38% 對比 43% 對比 375；RF 32% 對比 27% 對比 31% 對比 33%。
    • 毒性：急性效應增加，但晚期效應無增加。
    • 結論：HF 或 CB 與 SF 相比可改善 LRC，對 DFS 和 OS 無影響。分次加速分割方案與 SF 相比無顯著差異。

• CHART 試驗，英國 (1990-1995) -- CHART 54/36 在 12 天內完成對比放療 66/33。
  • 隨機對照。918 例患者，適合進行根治性放療（不包括 T1N0）。方案 1）CHART (54/36 @ 1.5 Gy/fx TID 在 12 個連續天內完成) 對比方案 2）66/22 在 6.5 周內完成。不進行化療。
  • 2010 PMID 20394851 -- "頭頸癌加速超分割放療對比傳統放療的隨機對照試驗的成熟結果。" (Saunders MI, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.)
    • 結果：10 年區域性區域復發 CHART 57% 對比傳統 50% (NS)；DSS 56% 對比 58% (NS)，OS 26% 對比 29% (NS)。
    • 毒性：CHART 治療的皮膚毒性較低，嚴重口乾、喉部水腫和黏膜壞死發生率較低 (SS)。
    • 結論：CHART 的控制效果與傳統放療相當；對於無法接受同步化療放療的患者來說，這是一種治療選擇。

• RTOG 79-13 (1979-83) - 1.2 Gy BID 對比 1.8-2 Gy 每日一次。
  • 隨機對照。187 例患者。III-IV 期，或 T2N0 舌根部、鼻咽癌和上頜竇癌。傳統放療 (66-73.8 Gy 以 1.8-2 Gy/fx QD 方式進行) 對比超分割放療 (60 Gy 以 1.2 Gy BID 方式進行，間隔 3-6 小時)。
  • 1987 PMID 3542916 — "僅使用放療作為計劃治療方式，採用超分割光子放療治療晚期口腔、咽部、喉部和竇腔鱗狀細胞癌：(初步報告) 放療腫瘤學小組 (RTOG)." Marcial VA 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 Jan;13(1):41-7.
    • 結果：2 年 LRC 傳統 29% 對比超分割 30% (NS)。
    • 毒性：急性毒性更嚴重，但晚期反應發生率相似。如果分次間隔 <4.5 小時，急性反應更嚴重。
    • 結論：無療效差異，急性毒性更嚴重。

中子

• NTCWG 85-22 (1986-1991) -- 中子對比光子。
  • 隨機對照。美國和英國的 5 家機構。169 例患者，III-IV 期 (T1N3、T2N+ 或 T3-4) 頭頸部 SCC。方案 1）中子 20.4/12 在 4 周內完成對比方案 2）光子 70/35。
  • 1995 PMID 7790244 -- "晚期頭頸癌的快中子治療：一項協作國際隨機對照試驗。" (Maor MH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Jun 15;32(3):599-604.)
    • 3 年療效：CR 中子 70% 對比光子 52% (SS)；LRF 63% 對比 68% (NS)；OS 兩個方案均為 27% (NS)。
    • 毒性：急性反應相當，晚期 3-5 級 中子 40% 對比光子 18% (SS)。
    • 結論：長期療效相當，但中子治療的毒性更嚴重。

• RTOG-MRC 中子試驗 -- 中子對比光子/電子。
  • 隨機對照。由於中子優勢，試驗提前終止。 32 例患者，無法手術切除或復發的主要或次要唾液腺腫瘤。方案 1）中子 (17-22 nGy) 對比方案 2）光子/電子 (55 Gy/4 周或 70 Gy/7.5 周)。
  • 最終結果；1993 PMID 8407397 -- "無法手術切除的唾液腺腫瘤的中子照射對比光子照射：RTOG-MRC 隨機對照臨床試驗的最終報告。" (Laramore G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Sep 30;27(2):235-40)
    • 結果：10 年 LRC 中子 56% 對比光子/電子 17% (SS)；OS 25% 對比 15% (NS)。中位 OS 為 3 年對比 1.2 年。
    • 毒性：中子組的嚴重毒性更嚴重，但"危及生命"併發症無差異。
    • 結論：對於無法手術切除或復發的唾液腺腫瘤患者，快速中子放療似乎是首選治療方法。

• 美國中子合作組 (1977-1982) -- 中子/光子對比光子/電子。
  • 隨機對照。327 例患者，無法手術切除的頭頸部 SCC (口腔癌、口咽癌、會厭上喉癌、下嚥癌)，T2-4 任何 N。方案 1）中子/光子束 (光子 40-44 Gy + 中子 7.5-10 Gy) 對比方案 2）光子/電子束 66-74 Gy。
  • 1989 PMID 2681103 -- "混合中子/光子照射不可切除的頭部和頸部鱗狀細胞癌：一項隨機合作試驗的最終報告。" (Griffin TW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Nov;17(5):959-65.)。 最低隨訪 6 年
    • 結果：LRC 或 OS 無差異；LRC 亞組 N+ 混合組 30% vs. 光子組 18% (p=0.05)，N0 混合組 33% vs. 光子組 64% (SS)；LN 中疾病控制 45% vs. 26% (SS)
    • 結論：中子/光子與光子/電子束之間無差異

缺氧

輸血

• DAHANCA 5 (1986-1990) -- RT +/- 尼莫拉唑 +/- 輸血
  • 隨機對照。 414 例咽部或會厭上喉癌患者。 RT 中位劑量 66 Gy。隨機分組：1) +/- 尼莫拉唑。 患者根據低血紅蛋白水平與正常血紅蛋白水平分層（低水平：男性 < 9 mmol/L = 14.5 g/dL；女性 < 8 mmol/L = 12.9 g/dL）。 血紅蛋白水平低的患者進行第二次隨機分組：2) +/- 輸血（達到並維持正常水平，每兩週複查一次）。
  • 1998 PMID 9510041 -- "尼莫拉唑作為會厭上喉癌和咽癌主要放射治療的缺氧放射增敏劑的隨機雙盲 III 期研究。丹麥頭頸部癌研究 (DAHANCA) 協議 5-85 的結果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 Feb;46(2):135-46.) -- 中位隨訪 9 年。
    • 41% 的患者血紅蛋白水平低。 5 年 LRC 46% (血紅蛋白水平高) vs 37% (血紅蛋白水平低)。 82 例患者隨機分組接受輸血。 只有 29/82 例輸血患者保持目標血紅蛋白水平。 輸血沒有改善 LRC (39% 輸血 vs 35% 未輸血)。
    • 結論：關於輸血效果的明確結論尚未得出，需要等待 DAHANCA 7 的進一步資料。

促紅細胞生成素

• RTOG 99-03 (2000-2003) -- RT +/- 促紅細胞生成素
  • 隨機對照。 由於其他資料表明區域性控制較差，該研究提前結束。 141 例 (目標的 40%) SCCHN 患者，I-IV 期。 RT +/- 促紅細胞生成素 40K 單位/周。 如果為 III-IV 期，則同時進行化療-放療和/或加速放療。 放療前血紅蛋白水平：男性 <13.5，女性 <12.5。
  • 2007 PMID 17716826 -- "對於患有頭頸部癌且貧血的患者，放療與否使用促紅細胞生成素：一項放射治療腫瘤學組 (RTOG 99-03) 的隨機試驗。" (Machtay M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 15;69(4):1008-17. Epub 2007 Aug 23.)。 中位隨訪 2.5 年
    • 結果：3 年 LRF 控制 36% vs. Epo 44% (NS)。 OS (52% vs. 47%) 或毒性無差異
    • 結論：新增 Epo 未改善預後

• 歐洲多中心研究 (1997-2001) -- RT +/- 促紅細胞生成素
  • 隨機對照。 351 例口腔、口咽、下嚥、喉癌患者。 血紅蛋白 <13.0 g/dL (男性)，<12.0 g/dL (女性)。 RT 60-70 Gy +/- Epo 300 U/kg，每週 3 次
  • 2003 PMID 14575968 -- "促紅細胞生成素治療接受放療的貧血頭頸部癌患者：一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗" (Henke M, Lancet. 2003 Oct 18;362(9392):1255-60.)
    • 血紅蛋白水平：82% 接受 Epo 的患者達到 >14.0 (男性) 或 >15 (女性)，而安慰劑組僅為 15%
    • 結果：LR 失敗安慰劑組 54% vs. Epo 組 64% (SS)，中位 PFS 2.0 年 vs. 1.1 年 (SS)；OS 48% vs. 39% (癌症死亡率相同為 34%，但 Epo 組的心臟/一般死亡率更差)
    • 結論：Epo 組的 LR 控制和生存率明顯更差

尼莫拉唑

• DAHANCA 5 (1986-1990) RT +/- 尼莫拉唑 +/- 輸血
  • 隨機對照。 414 例咽部或會厭上喉癌患者。 RT 中位劑量 66 Gy。隨機分組：1) +/- 尼莫拉唑。 血紅蛋白水平低的患者進行第二次隨機分組：2) +/- 輸血。
  • 1998 PMID 9510041 -- "尼莫拉唑作為會厭上喉癌和咽癌主要放射治療的缺氧放射增敏劑的隨機雙盲 III 期研究。丹麥頭頸部癌研究 (DAHANCA) 協議 5-85 的結果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 Feb;46(2):135-46.) -- 中位隨訪 9 年。
    • 5 年 LRC 49% (NIM) vs 33% (安慰劑)，原因特異性生存率 52% vs 41%，但 OS 無顯著差異。 在所有亞組中均觀察到益處。 NIM 對血紅蛋白水平高和低的患者都有增敏作用。
    • 結論：尼莫拉唑改善腫瘤控制

依替尼唑

• RTOG 85-27 (1988-1991)
  • 隨機對照。 521 例患者。 III-IV 期。 隨機分組接受 RT 66-74 Gy 單獨治療或 RT + 依替尼唑 (ETA) 每週 3 次。
  • 1995 PMID 7790241 -- "一項 RTOG III 期試驗 (RTOG 85-27) 的結果，比較放療加依替尼唑與單純放療治療區域性晚期頭頸部癌。" (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Jun 15;32(3):567-76.)
    • 結果：2 年 LRC 控制 40% vs. 依替尼唑 40% (NS)；OS 41% vs 43%。 對於 N0-1 患者，ETA 對 LRC 有優勢，為 55% vs 37% (SS)。
    • 結論：依替尼唑總體上無益處，N0-1 病例亞組有益處

米索硝唑

• RTOG 79-15 (1979-1983)
  • 隨機對照。 206 例患者，42% 口咽癌，78% T3-T4，84% N+。 組 1) RT + 安慰劑 vs. 組 2) RT + 米索硝唑 2.0 gm/m2，每週一次 (米索硝唑治療當天，RT 兩次)。
  • 1987 PMID 3301758 -- "米索硝唑增敏放療對 III-IV 期頭頸部鱗狀癌預後的影響失敗。" (Fazekas J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 Aug;13(8):1155-60.)
    • 結果：2 年 LR 率安慰劑組 26% vs. 米索硝唑組 22% (NS)；3 年 OS 兩組均為 22%
    • 結論：無益處
  • 1989 PMID 2689395 -- "血紅蛋白濃度在米索硝唑增敏放療頭頸部癌預後中的作用：基於 RTOG 試驗 #79-15。" (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Dec;17(6):1177-81.)
    • 結果：無差異
• RTOG 79-04 (1979-1983)
  • 隨機對照。 40 例患者，不可切除的 III-IV 期口腔、口咽、下嚥癌。 組 1) RT 44-52 Gy，每次 4 Gy vs. 組 2) 相同 RT + 米索硝唑 1.5 gm/m2，每週 3 次
  • 1989 PMID 2646255 -- "一項 I/II 期研究，將缺氧細胞增敏劑米索硝唑作為高分次劑量放療的輔助治療，用於治療不可切除的頭頸部鱗狀細胞癌患者：一項 RTOG 隨機研究 (#79-04)。" (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Feb;16(2):465-70.)
    • 結果：2 年 LRC：單純 RT 10% vs. RT + MISO 17% (NS)
    • 毒性：無差異
    • 結論：米索硝唑無益處；高分次劑量 RT 可耐受

卡博根

• RTOG 70-02 (1972-1976)
  • 隨機對照。 254 例患者。 T2-4N0-3，口腔、口咽、鼻咽、下嚥、喉癌；還有食管癌 (24%)。 組 1) RT + 同時吸入卡博根 vs. 組 2) RT + 空氣。 RT 60-70 Gy (口腔癌最大 80 Gy)
  • 1979 PMID 120869 - "放療期間吸入卡博根 - 放射治療腫瘤學組研究。" (Rubin P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 Nov-Dec;5(11-12):1963-70.)
    • 結果：2 年 LC 卡博根組 51% vs. 空氣組 51% (NS)；按部位無顯著差異。 中位 OS 卡博根組 1.5 年 vs. 空氣組 1.5 年 (NS)
    • 毒性：無顯著差異
    • 結論：無差異

高壓氧

• 耶魯大學 (1974-1975) -- 空氣中 RT vs. HBO 中 RT
  • 隨機對照。 48 例患者，區域性晚期不可切除的 SCCHN。 組 1) 空氣中 RT 25.3/2 vs. 組 2) HBO-4 中 RT 23/2。 HBO 在全身麻醉下進行，4 個大氣壓
  • 1999 PMID 10606475 -- "4 個大氣壓高壓氧放療治療頭頸部鱗狀細胞癌：一項隨機臨床試驗的結果。" (Haffty BG, Cancer J Sci Am. 1999 Nov-Dec;5(6):341-7.)
    • 結果：CR 空氣組 52% vs. HBO 組 84%，5 年 LC 16% vs. 29%。 OS、DM 或第二原發腫瘤無差異
    • 嚴重毒性：空氣組 28% vs. HBO 組 52%
    • 結論：HBO 明顯改善了緩解率。 分次方案欠佳

第二原發癌預防

• 義大利頭頸化療預防研究組 (1992-1996) -- 低劑量異維A酸
  • 隨機。267 例患者。經根治性治療的 III-IV 期 HNSCC。第 1 組)安慰劑 vs. 第 2 組)異維A酸 0.5 毫克/千克 vs. 第 3 組)異維A酸 + 干擾素 α-2a (由於資金問題，僅分配了 15 例患者) x1 年
  • 2004 PMID 15138569 — "13-順式維甲酸在頭頸癌化學預防中的應用：義大利頭頸化療預防研究組一項隨機試驗的結果。" (Toma S, Oncol Rep. 2004 Jun;11(6):1297-305.) 平均隨訪 3.2 年
    • 結果：異維A酸 5 年 OS 為 59% vs. 安慰劑 57% (NS)；RFS 為 49% vs. 56% (NS)
    • 毒性：Ⅲ-Ⅳ 級 4%，Ⅰ-Ⅱ 級 69%
    • 結論：低劑量異維A酸在化學預防方面無效

• 維甲酸頭頸二級預防試驗 (INT/RTOG 91-15) (1991-1999) -- 低劑量異維A酸
  • 隨機。1190 例患者，經治療，患有 I-II 期 HNSCC (口腔，喉，咽)，至少 4 個月無病。第 1 組)低劑量異維A酸 (30 毫克/天) vs. 第 2 組)安慰劑 x3 年
  • 6 年；2006 PMID 16595780 -- "一項針對 I 期和 II 期頭頸癌患者預防二級腫瘤的低劑量異維A酸的隨機 III 期試驗。" (Khuri FR, J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 5;98(7):441-50.) 中位隨訪 6 年
    • 結果：二級腫瘤發生率在兩組中均為 4.6%/年 (NS)；原發腫瘤無瘤生存率、RFS、吸菸相關 DFS 和 OS 沒有差異
    • 預測因子：二級癌症 261 例 (22%)；現吸菸者 (HR 1.64, SS) 的風險高於戒菸者 (HR 1.32, SS)，與不吸菸者相比。現吸菸者死亡風險為 2.51，而戒菸者死亡風險為 1.60
    • 二級腫瘤部位：肺 (31%)，口腔 (17%)，喉 (8%)，咽 (5%)
    • 結論：低劑量異維A酸在減少二級腫瘤方面無效

• 法國 -- 艾維A酸
  • 隨機。316 例患者，SCHNN T1-2N0-1 <=3 釐米。第 1 組)艾維A酸 25 毫克/天 vs. 第 2 組)安慰劑 x2 年
  • 5 年；1994 PMID 7917535 -- "艾維A酸預防口腔和口咽鱗狀細胞癌二級腫瘤：一項多中心雙盲隨機研究結果。" (Bolla M, Eur J Cancer. 1994;30A(6):767-72.) 中位隨訪 3.4 年
    • 結果：二級腫瘤 18% (NS)。LR 或 DM 發生率沒有差異。5 年 OS 和 DFS 沒有差異
    • 毒性：艾維A酸組停藥 33% vs. 安慰劑組 23% (SS)
    • 結論：艾維A酸不能預防二級腫瘤

• 昆士蘭 (澳大利亞) -- 高劑量或低劑量異維A酸
  • 隨機。在早期分析顯示沒有益處後，試驗由贊助商提前終止。 151 例患者。T1-4N0-2 HNSCC。第 1 組)高劑量異維A酸 1 毫克/千克 x1 年，然後低劑量異維A酸 0.5 毫克/千克 x2 年 vs. 第 2 組)低劑量異維A酸 x3 年 vs. 第 3 組)安慰劑 x3 年。67% 的患者沒有完成治療（約 1/3 的高劑量組患者由於副作用而停藥）
  • 2005 PMID 15781758 -- "維甲酸預防頭頸癌：負面結果。" (Perry CF, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 Mar;131(3):198-203.)
    • 結果：二級癌症高劑量組 9% vs. 低劑量組 17% vs. 安慰劑組 14% (NS)；DFS、RFS 或 OS 沒有差異
    • 毒性：兩組之間無差異。
    • 結論：異維A酸的使用不適用於預防

• MD 安德森 -- 高劑量異維A酸
  • 隨機。103 例患者，經治療的 I-IV 期 HNSCC。第 1 組)高劑量異維A酸 50-100 毫克/平方米 vs. 第 2 組)安慰劑 x1 年。
  • 5 年；1994 PMID 8271298 -- "異維A酸預防頭頸癌患者二級腫瘤：長期隨訪。" (Benner SE, J Natl Cancer Inst. 1994 Jan 19;86(2):140-1.) 中位隨訪 4.5 年
    • 結果：異維A酸組二級腫瘤 14% vs. 安慰劑組 31% (SS)；但隨著時間的推移，影響會減弱。到 8 年，估計發生率分別為 19% 和 44%。服用藥物期間沒有患者發生二級腫瘤
    • 毒性：70% 需要減量，25% 停藥
    • OS 沒有差異。對原發腫瘤的行為沒有影響。

鼻咽

改變的分次

• RTOG 71-03 (1971-1979)
  • 隨機。121 例患者。所有分期。第 1 組)間斷照射 (30/10，休息 3 周，30/10) vs. 第 2 組)66/33 或 66/30
  • 1980 PMID 6993442 -- "鼻咽癌間斷照射療法：放射治療腫瘤學組一項全國性協作臨床試驗結果。" (Marcial VA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 Apr;6(4):409-14.)
    • 5 年結果：LC 為 86% vs. 80% (NS)，LRC 為 86% vs. 78% (NS)，DFS 為 40% vs. 30% (NS)
    • 晚期毒性：相當，除了連續照射組水腫更嚴重 (42% vs. 24%)
    • 結論：分次方案之間沒有差異，間斷照射對社會的影響更小

同期化療-放療

• 香港 NPC-9902 (T 病變) (1999-2004)
  • 隨機，2x2 設計。由於入組緩慢，該試驗提前結束。 189 例患者，WHO Ⅱ-Ⅲ 級，T3-4N0-1 期 (AJCC-5) (主要問題是區域性區域復發；參見伴隨試驗 NPC-9901)。第 1 組)常規放療單獨治療 vs. 第 2 組)加速放療 vs. 第 3 組)常規放療 + 同期化療 vs. 第 4 組)加速放療 + 同期化療。常規放療 >=66 Gy，2 Gy/次，每週 5 天。加速放療採用相同方案，但每週 6 天。技術為 2D 或 3D-CRT 或 IMRT 加強。同期化療為順鉑 100 毫克/平方米，每 3 周 1 次，輔助化療為順鉑 80 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米
  • 3 年；2006 PMID 16904519 -- "一項針對區域性晚期鼻咽癌的隨機研究 (NPC-9902 試驗) 的初步結果：同期化療和/或加速分次治療的療效增益。" (Lee AW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):142-51.). 中位隨訪 2.9 年
    • 結果：3 年 FFS 放療 70%，AFRT 63%，化療-放療 74%，化療-AFRT 94% (SS)。在多變數分析中，同期化療顯著，加速放療不顯著。OS 83%，73%，87%，88% (NS)
    • Ⅲ-Ⅴ 級毒性：急性：放療 55%，AFRT 70%，化療-放療 83%，化療-AFRT 86% (同期化療 SS 較差)。晚期：17%，21%，27%，32% (化療-AFRT 邊緣 p=0.05 較差)。大多數晚期毒性為耳部毒性。
    • 結論：初步結果顯示，同期化療聯合加速分次治療可以顯著改善區域性腫瘤控制

• 香港 NPC-9901 (N 病變) (1999-2004)
  • 隨機。348 例患者，WHO Ⅱ-Ⅲ 級，T1-4N2-N3 期 (AJCC-5) (主要問題是遠處轉移；參見伴隨試驗 NPC-9902)。第 1 組)放療單獨治療 vs. 第 2 組)放療 + 同期順鉑 100 毫克/平方米，每 3 周 1 次。放療 >= 66 Gy (2D、3D-CRT 或 IMRT)
  • 3 年；2005 PMID 16192584 -- "針對區域性晚期鼻咽癌的同期化療療效增益的隨機研究的初步結果：香港鼻咽癌研究組 NPC-9901 試驗。" (Lee AW, J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):6966-75.) 中位隨訪 2.3 年
    • 結果：DFS 化療-放療 72% vs. 放療單獨治療 62% (SS)，LRC 92% vs. 82% (SS)，DM 76% vs. 73% (NS)，OS 78% vs. 78% (NS)
    • 毒性：急性化療-放療 84% vs. 放療單獨治療 53% (SS)；晚期 28% vs. 13% (SS)，大多數晚期毒性為耳部毒性
    • 結論：初步結果顯示，在更高毒性的情況下，腫瘤控制有顯著益處。早期 OS 沒有益處

• 新加坡 SQNP01 (1997-2003)
  • 隨機。221 例患者，WHO Ⅱ-Ⅲ 級，T3-4 或 N2-3 期 (AJCC-5)。第 1 組)放療單獨治療 vs. 第 2 組)放療 + 同期順鉑 100 毫克/平方米，每 3 周 1 次 + 輔助順鉑 80 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米 x3 個週期。放療技術為 70 Gy 原發灶，60 Gy 頸部 + 10 Gy 電子加強到淋巴結。71% 的患者接受了所有 3 個週期的同期化療
  • 3 年；2005 PMID 16170180 -- "針對美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟 III 期和 IV 期流行性鼻咽癌患者的放療與同期化療放療後輔助化療的隨機試驗。" (Wee J, J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6730-8.) 中位隨訪 3.2 年
    • 結果：3 年 DFS 化療-放療 72% vs. 放療 53% (SS)；OS 80% vs. 65% (SS)；2 年 DM 化療-放療 13% vs. 放療單獨治療 30% (SS)
    • 毒性：Ⅲ-Ⅴ 級 48%，化療-放療組口腔炎 48% vs. 放療組 32% (SS)，食慾不振 22% vs. 4% (SS)，嘔吐 5% vs. 0% (SS)。血液學毒性也顯著
    • 結論：證實了 INT 0099 的結果；也適用於流行性 NPC

• 瑪麗皇后醫院，香港 (1995-2001)
  • 隨機，2x2 設計 (同期化療 vs. 無化療，輔助化療 vs. 無化療)。何氏分期 T3 或 N2-3 或 LN >=4 釐米 (AJCC 第 6 版 II-IV 期)。第 1 組)放療單獨治療 vs. 第 2 組)同期化療放療 vs. 第 3 組)放療 + 輔助化療 vs. 第 4 組)同期化療放療 + 輔助放療。同期化療為 FU 前藥尿嘧啶/替加氟，輔助化療為順鉑/5-FU 和長春新鹼/博來黴素/甲氨蝶呤 x3+3 個週期。1995-1997 年放療為 62.5/25 間斷照射，間隔 1 周；1997-2001 年放療為 68/34 原發灶和 66/33 頸部。如果咽旁區延伸或殘留病變，則加強 10 Gy
  • 3 年；2004 PMID 15226332 -- "鼻咽癌的同期和輔助化療：一項析因研究。" (Kwong DL, J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2643-53.)
    • 結果：3 年同期 CRT vs. 放療單獨治療 FFS 為 69% vs. 58% (NS)，OS 為 86% vs. 77% (p=0.06)，LRC 為 80% vs. 72% (NS)，DM 為 15% vs. 29% (SS)。3 年輔助化療 vs. 無化療 FFS 為 62% vs. 65% (NS)，OS 為 80% vs. 83% (NS)，LRC 或 DM 沒有差異。
    • 結論：同期化療放療優於放療單獨治療 (p=0.06) 存在趨勢，輔助化療沒有益處

• 威爾斯親王醫院/伊麗莎白女王醫院，香港 (1994-1999)
  • 隨機。350 例患者，何氏分期 N2-3 或 N1，LN >=4 釐米 (AJCC 第 6 版 II-IVB 期)。第 1 組)放療聯合同期順鉑 40 毫克/平方米，每週 1 次 vs. 第 2 組)放療單獨治療。放療 66 Gy，允許咽旁區加強 10-20 Gy。主要終點為 PFS
  • 2 年；2002 PMID 11956263 -- "區域性晚期鼻咽癌的同期化療放療與放療單獨治療：一項 III 期隨機試驗的無進展生存分析。" (Chan AT, J Clin Oncol. 2002 Apr 15;20(8):2038-44.) 中位隨訪 2.7 年
    • 結果：2 年 PFS 化療-放療 76% vs. 放療單獨治療 69% (NS)。亞組分析顯示，何氏 T3 期患者有益處
    • 結論：同期化療放療耐受性良好，但沒有益處
  • 5 年；2005 年 PMID 15812080 -- "鼻咽癌區域性晚期同時應用順鉑放療與單獨放療的總生存比較。" (Chan AT, J Natl Cancer Inst. 2005 年 4 月 6 日；97(7):536-9.) 中位隨訪 5.5 年
    • 結果：5 年 OS 化療-放療 70% vs. 放療 59% (p=0.07)。亞組分析顯示 T1-2 患者無益，但 T3-4 患者有益 (HR 0.51)
    • 結論：生存獲益趨勢；有希望的治療策略

• 臺灣 (1993-1999)
  • 隨機對照。284 例患者，鼻咽癌 III-IV 期 M0，組織學 WHO I (3%)、WHO II (73%)、WHO III (24%)。組 1) 70-74 Gy 單獨放療 vs. 組 2) 同時應用順鉑 20 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2，每週 1 次和 5 次。放療：CTV = GTV+2cm，包括顱底全長、蝶竇、乳突後方 2cm、上頜竇/鼻腔後半部。劑量 70-74 Gy 原發腫瘤和 LN+，50-60 Gy N0 頸部。94% 的患者完成了化療
  • 5 年；2003 年 PMID 12586799 -- "晚期鼻咽癌同時化療放療與單獨放療的 III 期研究：對總生存和無進展生存的積極影響。" (Lin JC, J Clin Oncol. 2003 年 2 月 15 日；21(4):631-7.). 中位隨訪 5.4 年
    • 5 年結果：PFS 單獨放療 53% vs. 化療-放療 72% (SS)；OS 54% vs. 72% (SS)
    • 3-4 級毒性：粘膜炎 35% vs. 45%，皮膚 26% vs. 35%
    • 結論：晚期鼻咽癌同時化療放療優於單獨放療
  • 重新分析；2004 年 PMID 15337551 -- "晚期鼻咽癌結果評估的另一種方法 - 同時化療放療是否足夠？" (Lin JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 9 月 1 日；60(1):156-64.)
    • 原始 (AJCC 1992) 分期：III 期 20%，IV 期 80%。重新分期 (AJCC 1997)：II/III 期 71%，IV 期 29%。新的風險定義：高風險 (LN >6cm 或 SCV LN 或 AJCC 1992 T4N2 或多處 LN 淋巴結轉移，其中 1 個 LN >4cm) 42% vs. 低風險 58%
    • 低風險組 (化療-放療 vs. 放療)：LC 95% vs. 77% (SS)，頸部控制 100% vs. 96% (NS)，DM 90% vs. 78% (SS)，PFS 87% vs. 61% (SS)，OS 83% vs. 60% (SS)。化療-放療明顯優於單獨放療
    • 高風險組 (化療-放療 vs. 放療)：LC 75% vs. 68% (NS)，頸部控制 92% vs. 87% (NS)，DM 60% vs. 60% (NS)，PFS 44% vs. 43% (NS)，OS 56% vs. 46% (NS)。同時應用化療無差異
    • 結論：同時化療放療對低風險患者有效，但對高風險患者無效

• Intergroup 0099 / RTOG 88-17 (1989-1995)
  • 隨機對照。由於生存獲益顯著，試驗提前終止。147 例患者。鼻咽癌 III-IV 期 (IV 期 91%；但也包括一些 N1 患者，現在屬於 IIB 期)，組織學 WHO I (25%)、WHO II (35%)、WHO III (41%)。組 1) 單獨 70 Gy 放療 vs. 70 Gy 放療 + 同時應用順鉑 100 mg/m2，每 3 周 1 次，並輔以順鉑 + 5-Fu。CT 導向的治療計劃。照射範圍：包括大體病灶周圍 2cm 邊緣，包括顱底全長和蝶竇，乳突後方 2cm；前方包括上頜竇和鼻腔後 1/3。劑量：原發腫瘤 70 Gy。對於頸部至鎖骨，N0 病變 50 Gy，節點 <= 2 cm 66 Gy，節點 > 2 cm 70 Gy。每 3 周進行順鉑治療，100 mg/m2 x 3 個週期。然後在放療結束後 4 周開始輔助化療：順鉑 80 mg/m2 和 5-FU 1000 mg/m2/d，透過 96 小時輸注，每 4 周 1 次 x 3 個週期。對持續存在的頸部病變進行部分或根治性頸部淋巴結清掃術。55% 的患者完成了化療
  • 1998 年 PMID 9552031 - "晚期鼻咽癌患者化療放療與單獨放療的比較：III 期隨機 Intergroup 研究 0099。" Al-Sarraf 等。J Clin Oncol. 1998 年 4 月；16(4):1310-7. 中位隨訪 2.7 年
    • 3 年結果：PFS 化療-放療 69% vs. 單獨放療 24% (SS)；OS 78% vs 47% (SS)。化療-放療的中位 OS 未達到，而單獨放療為 2.5 年。
    • 3-4 級毒性：口腔炎 29% vs. 19%，噁心 14% vs. 5%，白細胞減少 23% vs. 1%
    • 結論：晚期鼻咽癌同時化療放療優於單獨放療
  • 評論：第一個證明同時應用化療有生存獲益的隨機對照試驗，單獨放療的結果出乎意料地低 (幾個回顧性系列研究顯示，在流行病學患者中單獨放療的 OS >70%)，放療技術被認為比亞洲採用的技術不太激進 (特別是缺乏咽旁和腔內增強)，不適用於非美國患者

同時應用放療 + 生物製劑

• 北京醫院，中國 (2001-2003) -- 放療 +/- 重組腺病毒-p53
  • 隨機對照。82 例鼻咽癌患者。組 1) 70/35 Gy 單獨放療 vs. 組 2) 放療 + 重組腺病毒-p53 (rAd-p53)，腫瘤內注射，每週 1 次 x 8 次
  • 2008 年 PMID 19103729 -- "重組腺病毒-p53 聯合放療對晚期鼻咽癌長期預後的影響。" (Pan JJ, J Clin Oncol. 2008 年 12 月 22 日。[提前發表]) 中位隨訪 5.1 年
    • 結果：94% 的注射後活檢中檢測到 p53 mRNA，並伴有 p21 和 Bax 上調。5 年 LRF 放療 28% vs 放療 + rAd-p53 3% (SS)；5 年 DFS 57% vs. 67% (NS)；5 年 OS 59% vs. 67% (NS)
    • 毒性：rAd-p53 施用後出現短暫發熱
    • 結論：rAd-p53 安全且具有生物活性，可提高腫瘤控制率和生存率

誘導化療-放療 vs. 單獨放療

• 合併的 AOCOA/廣州長期資料 (1989-1994)
  • 來自 2 項類似的 III 期試驗的合併資料，比較了誘導化療-放療與單獨放療。784 例患者。誘導化療方案為順鉑、博來黴素、5-FU 或順鉑、表柔比星。放療 70 Gy。中位隨訪 5.6 年
  • 5 年；2005 年 PMID 15657403 -- "鼻咽癌順鉑誘導化療聯合放療的長期生存：兩項 III 期試驗的合併資料分析。" (Chua DT, J Clin Oncol. 2005 年 2 月 20 日；23(6):1118-24.)
    • 結果：5 年 DFS 誘導化療 63% vs. 放療 58% (SS)，OS 62% vs. 58% (NS)。LRF 降低 18%，DM 降低 13%，但失敗模式無明顯差異
    • 結論：誘導化療-放療可使 DFS 略微降低，但對 OS 無影響。同時化療放療應仍為標準治療方案

• 廣州 (1993-1994) - 順鉑、5-FU、博來黴素
  • 隨機對照。456 例患者。中國 III-IV 期 M0。組 1) 單獨放療 vs. 組 2) 新輔助順鉑 100 mg/m2、博來黴素 10 mg/m2 和 5-FU 800 mg/m2 x 2-3 個週期，然後在 2 周內進行放療。放療 68-72 Gy 原發腫瘤，受累頸部 60-62 Gy，未受累頸部 60 Gy。如果放療後有殘留腫瘤，可以進行 10-14 Gy EBRT 或 20-24 Gy HDR 增強，分 4-5 次
  • 5 年；2001 年 PMID 11230478 -- "區域性晚期鼻咽癌新輔助化療聯合放療與單獨放療的前瞻性隨機對照試驗結果。" (Ma J, J Clin Oncol. 2001 年 3 月 1 日；19(5):1350-7.)
    • 結果：5 年 OS 誘導化療 63% vs. 單獨放療 56% (NS)；RFS 59% vs. 49% (SS)；LRC 82% vs. 74% (p=0.05)；DM 無差異
    • 結論：誘導化療無生存獲益

• 北海道 RTOG (1991-1998) -- 順鉑、5-FU
  • 隨機對照。80 例患者。I-IV 期 M0。組 1) 單獨放療 vs. 組 2) 新輔助順鉑 80 mg/m2、5-FU 800 mg/m2，每 3 周 1 次 x 2 個週期。放療 66-68 Gy 原發腫瘤和 LN+，50 Gy 陰性 LNs
  • 5 年；2002 年 PMID 12001120 -- "晚期鼻咽癌新輔助化療與單獨放療比較的前瞻性隨機對照試驗。" (Hareyama M, Cancer. 2002 年 4 月 15 日；94(8):2217-23.). 中位隨訪 4.1 年
    • 結果：5 年 OS 誘導化療 60% vs. 單獨放療 48% (NS)；DFS 55% vs. 43% (NS)。LRC 無差異；大多數患者在 DM 失敗之前經歷了 LR 失敗
    • 結論：新輔助化療不能提高 DFS 或 OS

• 亞太臨床腫瘤學會 (AOCOA) (1989-1993) -- 順鉑、表柔比星
  • 隨機對照。286 例患者。Ho 分期 T3 或 N2-N3 病變或 LN+ >= 3cm。組 1) 新輔助順鉑 60 mg/m2 + 表柔比星 110 mg/m2 x 2-3 個週期，然後進行放療 vs. 組 2) 單獨放療。放療劑量 66-74 Gy (中位 71 Gy) 原發腫瘤，60-76 Gy (中位 66 Gy) 頸部。
  • 3 年；1998 年 PMID 9840526 -- "亞太臨床腫瘤學會隨機對照試驗的初步報告，比較了順鉑和表柔比星聯合放療與單獨放療治療區域性晚期鼻咽癌患者。亞太臨床腫瘤學會鼻咽癌研究組。" (Chua DT, Cancer. 1998 年 12 月 1 日；83(11):2270-83.). 中位隨訪 2.5 年
    • 結果：3 年 RFS 誘導化療 48% vs. 放療 42% (NS)；OS 78% vs. 71% (NS)
    • 結論：誘導化療無益。

• 國際鼻咽癌研究組：VUMCA I (1989-1993) -- 順鉑、表柔比星、博來黴素
  • 隨機對照。339 例患者。未分化癌 (WHO 2 或 3)，任何 T 分期，N2-3，M0。組 1) 單獨 70 Gy 放療 vs. 組 2) 誘導 BEC (博來黴素、表柔比星、順鉑) 每 3 周 1 次 x 3 個週期，然後進行放療。
  • 1996 年 PMID 8655368 — "比較新輔助化療 (順鉑、表柔比星、博來黴素) 聯合放療與單獨放療治療 IV 期(> 或 = N2，M0) 未分化鼻咽癌的隨機對照試驗的初步結果：對無進展生存的積極影響。" (無作者，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 年 6 月 1 日；35(3):463-9.) 中位隨訪 4.1 年
    • 毒性：治療相關死亡率，單獨放療 1% vs 化療->放療 8%
    • 結果：2 年 DFS 單獨 RT 為 40% 對比化療-RT 為 60%（根據圖表），LRC 無差異。OS 無差異。
    • 結論：BEC 化療改善了 DFS，對 OS 無影響

• 香港（1988-1991）-- 順鉑，5-FU
  • 隨機對照。82 例患者。Ho 分級 N3 或 LN+ >4 釐米。臂 1）新輔助順鉑 100 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米，4 周後 RT 66 戈瑞，下頸部至 58 戈瑞，然後 4 個週期輔助化療；臂 2）單獨 RT。可對 RT 後殘餘疾病進行 18-24 戈瑞的 3 次分次 Ir-192 HDR 加強治療。
  • 2 年；1995 PMID 7558945 — “一項針對晚期鼻咽癌的輔助化療聯合根治性放療的前瞻性隨機對照研究。”（Chan AT，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Oct 15;33(3):569-77。）中位隨訪時間 2.4 年。
    • 結果：2 年 DFS 化療-RT 為 68% 對比單獨 RT 為 72%（NS）；OS 為 80% 對比 80%（NS）；LRC、DM 或復發時間無差異。
    • 結論：序貫化療-RT 無益。

RT 後輔助化療

• 香港 (1995-2001)
  • 隨機，2x2 設計 (同期化療 vs. 無化療，輔助化療 vs. 無化療)。何氏分期 T3 或 N2-3 或 LN >=4 釐米 (AJCC 第 6 版 II-IV 期)。第 1 組)放療單獨治療 vs. 第 2 組)同期化療放療 vs. 第 3 組)放療 + 輔助化療 vs. 第 4 組)同期化療放療 + 輔助放療。同期化療為 FU 前藥尿嘧啶/替加氟，輔助化療為順鉑/5-FU 和長春新鹼/博來黴素/甲氨蝶呤 x3+3 個週期。1995-1997 年放療為 62.5/25 間斷照射，間隔 1 周；1997-2001 年放療為 68/34 原發灶和 66/33 頸部。如果咽旁區延伸或殘留病變，則加強 10 Gy
  • 3 年；2004 PMID 15226332 -- "鼻咽癌的同期和輔助化療：一項析因研究。" (Kwong DL, J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2643-53.)
    • 結果：3 年同期 CRT vs. 放療單獨治療 FFS 為 69% vs. 58% (NS)，OS 為 86% vs. 77% (p=0.06)，LRC 為 80% vs. 72% (NS)，DM 為 15% vs. 29% (SS)。3 年輔助化療 vs. 無化療 FFS 為 62% vs. 65% (NS)，OS 為 80% vs. 83% (NS)，LRC 或 DM 沒有差異。
    • 結論：同期化療放療優於放療單獨治療 (p=0.06) 存在趨勢，輔助化療沒有益處

• 臺灣腫瘤協作組（1994-1999）-- 觀察組對比順鉑/5-FU/亞葉酸鈣組
  • 隨機對照。154 例患者。AJCC 1992 分期 IV M0。臂 1）RT 70-72 戈瑞；臂 2）每週順鉑 20 毫克/平方米，5-FU 2200 毫克/平方米，亞葉酸鈣 120 毫克/平方米 x9 周。
  • 5 年；2002 PMID 11955734 -- “一項針對晚期鼻咽癌患者的輔助化療 III 期研究。”（Chi KH，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Apr 1;52(5):1238-44。）中位隨訪時間 4.1 年。
    • 結果：5 年 OS 單獨 RT 為 60% 對比輔助化療為 50%（NS），RFS 為 54% 對比 54%（NS）。
    • 毒性：無 3 級以上黏膜炎；3 級以上白細胞減少症 2%。
    • 結論：RT 後輔助化療對 OS 或 RFS 無益。

• 義大利 NPC 註冊中心（1979-83）-- 觀察組對比長春新鹼/環磷醯胺/阿黴素組
  • 隨機對照。229 例 NPC 患者，T1N1-T4N3。RT 後完全緩解，然後臂 1）觀察組；臂 2）VCA（長春新鹼、環磷醯胺、阿黴素）x 6 個月週期。RT 60-70 戈瑞照射原發腫瘤、顱底和受累淋巴結，陰性 LN 50 戈瑞（常分次進行，8-10 周完成）。
  • 4 年；1988 PMID 3047335 — “區域性區域性鼻咽癌放射治療後輔助化療（長春新鹼、環磷醯胺和阿黴素）：一項 4 年多中心隨機對照研究的結果。”（Rossi A 等人。J Clin Oncol. 1988 Sep;6(9):1401-10。）
    • 結果：4 年 RFS 觀察組為 56% 對比化療組為 58%（NS），OS 無差異；遠處轉移的失敗模式相似，在約 50% 失敗的患者中發生。
    • 毒性：大多數患者毒性輕微至中度。
    • 結論：輔助 VCA 化療無益。
    • 評論：遠處失敗風險較低的患者更多；化療方案活性較低。

口咽

改變的分次

• RTOG 71-02（1971-1976）-- BOT 連續照射對比分次方案
  • 隨機對照。141 例患者，舌根癌。臂 1）分次方案 30/10 + 30/10；臂 2）連續照射 66/30。
  • 1983 PMID 6343309 -- “舌根癌分次方案放射治療：放射治療腫瘤學組進行的一項前瞻性全國性協作臨床試驗的結果。”（Marcial VA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983 Apr;9(4):437-43。）
    • 結果：LC 分次方案為 48% 對比連續照射為 41%（NS），頸部控制為 48% 對比 45%（NS），LRC 為 38% 對比 37%（NS），中位 OS 為 1.2 年對比 1.1 年（NS）。
    • 毒性：嚴重毒性分次方案為 43% 對比連續照射為 35%；顯著住院分次方案為 14% 對比連續照射為 21%。
    • 結論：無差異

• RTOG 71-01（1971-1976）-- 扁桃體連續照射對比分次方案
  • 1993 PMID 8213620 -- “扁桃體窩癌的“補償”分次方案對比連續方案放射治療。放射治療腫瘤學組的一項前瞻性隨機對照臨床試驗的最終結果。”（Marcial VA，Am J Clin Oncol. 1993 Oct;16(5):389-96。）
    • 隨機對照。137 例患者。所有分期，無腺癌。臂 1）分次方案 RT 30/10 + 30/10；臂 2）連續方案 RT 60/30-66/33。
    • 結果：5 年 LRC 分次方案為 25% 對比連續方案為 28%（NS）；5 年 OS 為 19% 對比 29%（NS）。
    • 晚期毒性：分次方案為 17% 對比連續方案為 24%（NS）。
    • 結論：無差異

喉

早期分期

照射野大小

• 大阪（日本）（1982-1992）-- RT 5x5 釐米對比 RT 6x6 釐米
  • 隨機對照。273 例 T1N0 聲門癌患者，接受 4 MV 雙側照射野 RT 治療。臂 1）照射野大小 5x5 釐米；臂 2）照射野大小 6x6 釐米。劑量 60/30。
  • 5 年；1996 PMID 8721266 -- “早期聲門癌（T1N0M0）的放射治療。關於照射野的前瞻性隨機對照研究的最終結果。”（Chatani M，Strahlenther Onkol. 1996 Mar;172(3):169-72。）
    • 結果：5 年 RFS 5x5 為 88% 對比 6x6 為 88%（NS）。
    • 毒性：急性毒性相同（NS）；晚期毒性 5x5 為 17% 對比 6x6 為 23%（SS）。
    • 結論：建議使用小照射野（5x5 釐米）。

分次方案

• 大阪（日本）（1993-2001）-- RT 2 戈瑞/次對比 RT 2.25 戈瑞/次
  • 隨機對照。180 例聲門 T1N0 患者。臂 1）RT 60/30（小腫瘤）或 66/33（大腫瘤）@ 2 戈瑞/次；臂 2）RT 56.25/25（小腫瘤）或 63/28（大腫瘤）@ 2.25 戈瑞/次。平行對置照射野，採用個體化楔形濾過技術，多數為 5x5 釐米。
  • 5 年；2006 PMID 16169681 -- “早期聲門癌（T1N0M0）的放射治療：關於放射劑量和總治療時間的前瞻性隨機對照研究的結果。”（Yamazaki H，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):77-82. Epub 2005 Sep 19。）
    • 結果：5 年 LC 2 戈瑞/次為 77% 對比 2.25 戈瑞/次為 92%（SS）；CSS 為 97% 對比 100%（NS）。
    • 晚期毒性：無嚴重晚期毒性，早期/輕微晚期毒性無差異。
    • 結論：與傳統的 2 戈瑞/次相比，2.25 戈瑞/次的總治療時間更短，區域性控制效果更好，毒性無加重。

化療-RT

• EORTC 24954（1996-2004）-- 序貫化療-RT 對比交替化療-RT
  • 隨機對照。450 例患者。喉 T2-T4 N0-N2 或 下嚥 T2-T4 N0-N2，需要行全喉切除術但無需行瓣狀閉合術的手術候選者。如果為部分喉切除術候選者，則排除。臂 1）序貫化療-RT。誘導順鉑 100 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米 x4 個週期，然後進行 RT 70 戈瑞；如果化療後病情穩定/進展，行全喉切除術；臂 2）交替化療-RT。順鉑 20 毫克/平方米 + 5-FU 200 毫克/平方米 x1 周 -> RT 20 戈瑞 -> 順鉑/5-FU x1 周 -> RT 20 戈瑞 -> 順鉑/5-FU x1 周。
  • 2009 PMID 19176454 -- “一項針對喉癌保留的 III 期隨機對照研究，比較了序貫方案與交替方案化療和放療。”（Lefebvre JL，J Natl Cancer Inst. 2009 Jan 27. [Epub ahead of print]）中位隨訪時間 6.5 年。
    • 結果：喉癌保留序貫方案為 1.6 年對比交替方案為 2.3 年（NS）；5 年喉癌保留率序貫方案為 30% 對比交替方案為 36%（NS）。中位 OS 序貫方案為 4.4 年對比交替方案為 5.1 年（NS）；中位 PFS 為 3.0 對比 3.1 年（NS）。挽救手術序貫方案為 30% 對比交替方案為 22%。復發模式無差異。
    • 毒性：3-4 級黏膜炎序貫方案為 32% 對比交替方案為 21%；晚期纖維化序貫方案為 16% 對比交替方案為 11%。
    • 結論：兩種策略均適用於喉癌保留。
    • 評論：喉癌保留定義為喉部無腫瘤、氣管切開或使用鼻飼管。

• RTOG 91-11 / 聯合組（1992-2000）-- 誘導化療-RT 對比同步化療-RT 對比單獨 RT
  • 隨機，3組。518/547名患者。聲門或聲門上喉癌的III期或IV期癌症，需要全喉切除術。排除T1和大量T4（穿透軟骨或>1cm進入BOT）。第1組）誘導順鉑100mg/m2+5-FU C.I. 1000mg/m2 Q3W共3個週期，之後進行RT（如果為CR或PR）或如果反應不良則進行喉切除術（本組基於VA喉癌試驗結果）與第2組）同期順鉑100mg/m2 Q3W+RT相比，與第3組）單獨RT相比。RT劑量為70/35，選擇性頸部和SCV 50/25。在第一組中，因化療反應不良接受挽救手術的患者接受輔助RT至50-70Gy，具體取決於手術邊緣狀態。計劃對LN>3cm或在最初分期中多個淋巴結進行淋巴結清掃。在誘導組中，83%繼續進行RT，大多數其他患者接受更多化療或RT，但未進行手術。終點是喉部的保留
  • ASTRO; 2002 網路廣播: 莫舍·馬奧爾 討論: 路易斯·哈里森
  • 4年；2003 - PMID 14645636 — "晚期喉癌器官保留的同期化療和放射治療。"（Forastiere AA 等人，N Engl J Med. 2003 年 11 月 27 日；349(22)：2091-8。）中位隨訪時間 3.8 年
    • 喉部保留: 誘導組 72%（SS）與同期組 84% 與單獨 RT 組 67%（SS）相比。誘導化療與單獨 RT 相比沒有優勢。2 年和 5 年無喉切除術生存率分別為 59%/43%（誘導組）、66%/45%（同期組）和 53%/38%（單獨 RT 組），兩個化療組之間沒有 SS 差異，但同期組與單獨 RT 組之間有 SS 差異。由於同期組的併發死亡率增加，兩個化療組之間在 LFS 上沒有差異。
    • 言語和吞嚥: 2 年中度以上障礙，誘導組 3% 與同期組 6% 與單獨 RT 組 8%（NS）相比
    • 結局: 2 年 OS，誘導組 76% 與同期組 74% 與單獨 RT 組 75%（NS）相比。5 年 OS 55% 與 54% 與 56%（NS）相比。LC 64%（SS）與 80% 與 56%（SS）相比，誘導組與單獨 RT 組相比沒有優勢。DM 誘導組 9% 與化療-RT 組 8% 與單獨 RT 組 16%（SS）相比
    • 毒性: 3-4 級誘導化療 24% 與同期化療 30% 與單獨 RT 組 36%（NS）相比；治療相關死亡率 3% 與 5% 與 3% 相比
    • 結論: 同期化療是喉部保留的最佳方案；化療可減少遠處轉移。

術後

• GETTEC（1986-1989）-- 全喉切除術 + 術後 RT 與誘導化療 + RT 相比
  • 隨機。由於患者拒絕喉切除術，試驗過早停止。 68 名患者。喉癌，T3N0-N2b。聲門上喉癌或可切除病灶不符合條件。第 1 組）全喉切除術，如果 N0 則進行改良頸部清掃，如果 N+ 則進行根治性頸部清掃，之後進行術後 RT。如果 SM- 和 LN- 則術後 RT 50Gy，否則 65-70Gy 與第 2 組）誘導化療順鉑 100mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2 Q3W 共 3 個週期，之後進行 RT 65-70Gy（36%）相比。如果化療期間腫瘤進展，則進行全喉切除術（55%）
  • 1998 PMID 9692058 -- "喉癌誘導化療的隨機試驗。"（Richard JM，Oral Oncol. 1998 年 5 月；34(3)：224-8。）中位隨訪時間 8.3 年
    • 結局: 誘導組 55% 患者進展並需要進行喉切除術。2 年 OS 誘導組 69% 與喉切除術組 84%（SS）相比
    • 結論: 目前不能將喉部保留視為標準治療方法

• VA 喉癌試驗（1985-？）- 全喉切除術 + 術後 RT 與誘導化療 + RT 相比
  • 隨機。332 名患者。聲門或聲門上喉癌的III期或IV期（不包括T1N1）癌症。將患有III期或IV期喉癌的患者隨機分配到誘導化療（順鉑+5-FU q3 周共 3 個週期）+ XRT 或手術+XRT 組。如果在第二週期化療後至少未達到 PR，則進行手術和術後 RT。劑量: 對於原發部位 RT，66 到 76Gy，對於頸部，50Gy 到 75Gy，具體取決於淋巴結的大小。在 RT 後評估 12 周，如果喉部有殘留疾病或頸部有殘留淋巴結疾病，則進行挽救性喉切除術或頸部清掃術。術後 RT: 50Gy 用於顯微鏡下疾病，10Gy 用於高風險部位的增強劑量，15-24Gy 用於殘留疾病的增強劑量。
  • 1991 PMID 2034244 — "誘導化療加放射治療與手術加放射治療在晚期喉癌患者中的比較。" 軍隊退伍軍人事務部喉癌研究小組。N Engl J Med. 1991 年 6 月 13 日；324(24)：1685-90。
    • 在進行 2 個週期的化療後，臨床 CR 為 31%，PR 為 54%。在進行 3 個週期的化療後，原發部位 CR 為 49%，PR 為 49%（總計 98%），淋巴結 CR 為 53%，PR 為 33%（總計 86%）。在 cCR 和 cPR 的患者中，活檢後病理 CR 分別為 88% 和 45%——總體 pCR 率為 64%。
    • 喉部保留率為 64%。一半的喉切除術是在 RT 之前進行的（化療反應不良），另一半是在 RT 之後進行的，其中大部分是由持續的腫瘤引起的，只有 7% 由復發引起的。
    • 2 年生存率分別為 68% 與 68%。對化療有反應的患者與沒有反應的患者之間在生存率上沒有差異。化療/RT 組和手術組之間在 DFS 上沒有 SS 差異。兩個組之間的總體複發率沒有 SS 差異，但復發模式不同，化療/RT 組的原發部位復發更多（12% 與 2%），而手術組的遠處轉移更多（17% 與 11%）。
    • 在 10 年的隨訪中，生存率沒有差異。（後續論文）

下嚥

• 法國（2001-2005）-- 誘導化療-RT 與同期化療-RT 相比
  • 隨機。75 名患者，T3 梨狀窩（N0-N3）。4 箇中心。第 1 組）同期化療-RT。化療順鉑 100mg/m2 Q3W，RT 70Gy 與第 2 組）誘導化療順鉑 100mg/m2 + 5-FU 100mg/m2 共 2 個週期相比。如果 CR/PR >80%，則進行 RT 70Gy，否則進行全喉切除術
  • 2009 PMID 19449227 -- "比較誘導化療後放射治療和同期化療放射治療在 T3M0 梨狀窩癌喉部保留中的 III 期隨機試驗。"（Prades JM，Acta Otolaryngol. 2009 年 5 月 15 日：1-6。）中位隨訪時間 2 年
    • 結局: 2 年喉部保留，同期組 92% 與誘導組 68%（SS）相比。區域性控制 81% 與 62% 相比。遠處轉移 19% 與 38% 相比。EFS 36% 與 41%（NS）相比。2 年 OS 47% 與 51%（NS）相比
    • 毒性: 任何毒性 76% 與 71% 相比
    • 結論: 同期化療-RT 優於序貫化療-RT

• EORTC 24954（1996-2004）-- 序貫化療-RT 對比交替化療-RT
  • 隨機。450 名患者。喉癌 T2-T4 N0-N2（按 AJCC 分期為 21%）或下嚥癌 T2-T4 N0-N2（按 AJCC 分期為 79%），全喉切除術的手術候選者，不需要瓣膜閉合。如果為部分喉切除術的候選者，則排除。第 1 組）序貫化療->RT。誘導順鉑 100mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2 共 4 個週期，之後進行 RT 70Gy；如果化療期間穩定/進展，則進行全喉切除術與第 2 組）交替化療->RT 相比。順鉑 20mg/m2 + 5-FU 200mg/m2 共 1 周 -> RT 20Gy -> 順鉑/5-FU 共 1 周 -> RT 20Gy -> 順鉑/5-FU 共 1 周（基於之前的義大利隨機資料）
  • 6 年；2009 PMID 19176454 -- "比較序貫與交替化療放射治療的喉部保留 III 期隨機試驗。"（Lefebvre JL，J Natl Cancer Inst. 2009 年 1 月 27 日。[提前線上發表]）中位隨訪時間 6.5 年
    • 結局: 喉部保留，序貫組 1.6 年 與 交替組 2.3 年（NS）相比；5 年喉部保留，序貫組 30% 與 交替組 36%（NS）相比。中位 OS，序貫組 4.4 年 與 交替組 5.1 年（NS）相比；中位 PFS，序貫組 3.0 與 3.1 年（NS）相比。DSS 約為 50%。挽救手術，序貫組 30% 與 交替組 22% 相比。復發模式沒有差異
    • 毒性：3-4 級黏膜炎序貫方案為 32% 對比交替方案為 21%；晚期纖維化序貫方案為 16% 對比交替方案為 11%。
    • 結論：兩種策略均適用於喉癌保留。
    • 社論 (PMID 19176460): 喉部保留被定義為喉部存活且無腫瘤、氣管切開術或使用鼻飼管，將這些狀態與死亡等同起來；喉部保留使用的終點存在其他問題。需要共同的標準化終點

• EORTC 24891（1990-1993） - 手術 + 術後 RT 與誘導順鉑/5-FU + RT 相比
  • 隨機。194/202 名患者。可手術的梨狀窩或咽後壁鱗狀細胞癌，分期為 T2-T4 N0-N2b，N3（最初允許 N2c，在 1992 年停止）。第 1 組）立即手術 + 術後 RT 50-70Gy 與第 2 組）誘導順鉑 100mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2 共 2 個週期相比。如果為 CR，則進行 RT 70Gy。如果為 PR，則進行順鉑/5-FU 另一個週期。如果為 CR，則進行 RT 70Gy。如果為 PR 或任何時候出現 PD，則進行手術。RT 劑量為 50Gy 雙側頸部 + 20Gy 增強劑量用於腫瘤/觸診淋巴結。手術為全喉切除術加部分咽切除術，以允許原發部位閉合
  • 10 年；2004 ASCO 摘要 -- "誘導化療（ICT）在治療下嚥鱗狀細胞癌中進行喉部保留（LP）是否安全？EORTC 24891 III 期試驗的最終結果。"（Lefebvre JL，Journal of Clinical Oncology，2004 ASCO 年會論文集（會後版）。第 22 卷，第 14S 號（7 月 15 日增刊），2004：5531）中位隨訪時間 10 年
    • 結局: 5 年 OS，手術組 33% 與 化療-RT 組 38% 相比；10 年 OS 14% 與 13% 相比。5 年 PFS 26% 與 32% 相比。喉部保留，5 年 22%（58% 的倖存者），10 年 9%（69% 的倖存者）
    • 結論: 與傳統的全喉切除術相比，喉部保留的生存曲線相似，三分之二的倖存者保留了他們的喉部

唾液腺

• RTOG-MRC 中子試驗 -- 中子對比光子/電子。
  • 隨機對照。由於中子優勢，試驗提前終止。 32 例患者，無法手術切除或復發的主要或次要唾液腺腫瘤。方案 1）中子 (17-22 nGy) 對比方案 2）光子/電子 (55 Gy/4 周或 70 Gy/7.5 周)。
  • 最終結果；1993 PMID 8407397 -- "無法手術切除的唾液腺腫瘤的中子照射對比光子照射：RTOG-MRC 隨機對照臨床試驗的最終報告。" (Laramore G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Sep 30;27(2):235-40)
    • 結果：10 年 LRC 中子 56% 對比光子/電子 17% (SS)；OS 25% 對比 15% (NS)。中位 OS 為 3 年對比 1.2 年。
    • 毒性：中子組的嚴重毒性更嚴重，但"危及生命"併發症無差異。
    • 結論：對於無法手術切除或復發的唾液腺腫瘤患者，快速中子放療似乎是首選治療方法。

復發

手術 + 化療放療

• GETTC/GORTEC (1999-2005) -- 挽救手術 +/- 再照射 + 化療
  • 隨機對照試驗。130 名患者，頭頸癌，復發或既往放療區域的第二原發腫瘤，無重大後遺症。R0-R1 手術治療。臂 1) 輔助挽救化療 + 再照射 vs. 臂 2) 觀察。放療劑量 60 Gy，11 周內完成，同期 5-FU 和羥基脲
  • 2008 PMID 18936479 -- "挽救手術後化療聯合術後再照射與僅挽救手術治療頭頸癌的隨機對照試驗。" (Janot F, J Clin Oncol. 2008 年 10 月 20 日。[提前出版])
    • 結果: DFS 改善 (HR 1.68, SS)，OS 無差異
    • 晚期毒性: 2 年級 3-4 放療臂 39% vs. 觀察臂 10% (p=0.06)
    • 結論: 挽救手術後聯合化療的足量再照射顯著改善 DFS，但對 OS 無影響。毒性更高

單獨化療

• EXTREME (2004-2005) -- 化療 (順鉑或卡鉑/5-FU) +/- 西妥昔單抗
  • 隨機對照試驗。442 名頭頸癌復發或轉移性鱗狀細胞癌患者。臂 1) 化療 (順鉑 100 mg/m2 或卡鉑 AUC 5 + 5F-FU 1000 mg/m2) x6 個療程 vs. 臂 2) 相同化療 + 西妥昔單抗 250 mg/m2 x6 個療程。如果疾病穩定，則持續使用西妥昔單抗直至疾病進展或毒性
  • 2008 PMID 18784101 -- "鉑類化療聯合西妥昔單抗治療頭頸癌。" (Vermorken JB, N Engl J Med. 2008 年 9 月 11 日;359(11):1116-27.)
    • 結果: 單獨化療中位 OS 為 7 個月 vs. 化療 + 西妥昔單抗 10 個月 (SS)
    • 毒性: 4 級毒性相當，但西妥昔單抗臂的敗血症更嚴重
    • 結論: 西妥昔單抗 + 鉑類化療與單獨化療相比改善了總生存率

治療技術

定位

• 公主瑪格麗特醫院 (2006-2008) -- 標準固定面罩 vs. 避光固定面罩
  • 隨機對照試驗。20 名患者的 762 次 CBCT 掃描。臂 1) 標準面罩 (SM) vs. 臂 2) 避光面罩 (SSM) 修改為低頸部開口
  • 2010 PMID 20056344 -- "兩種頭頸癌熱塑性面罩間分次間和分次內定位誤差的錐形束 CT 評估。" (Velec M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 3 月 1 日;76(3):949-55. Epub 2010 年 1 月 7 日.)
    • 結果: 初始分次間 sigma SM 1.6 毫米或 1.1 度 vs. SSM 2.0 毫米和 0.8 度。CBCT 校正後無差異。兩種面罩的初始分次內 sigma <1 毫米和 <1 度。
    • 結論: 兩種面罩間分次間和分次內定位誤差無顯著差異。應考慮面罩開口以減少皮膚毒性

• 卡羅林斯卡大學醫院 (瑞典)(1998-2001) -- 頭部面罩 vs. 頭頸部面罩定位
  • 隨機對照試驗。241/260 名患者。頭頸癌，不包括鼻咽癌。臂 1) 頭部面罩 vs. 臂 2) 頭頸部面罩。均為 Posicast 熱塑性面罩。評估重複性 (門片和床位位置)，患者耐受性 (貼合度、疼痛、內部移動、幽閉恐懼症)，以及皮膚損傷
  • 2005 PMID 15629618 -- "兩種熱塑性面罩在頭頸癌放療過程中固定患者的隨機對照試驗。" (Sharp L, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 1 月 1 日;61(1):250-6.)
    • 結果: 定位重複性無差異
    • 毒性
      • 幽閉恐懼症: 頭部面罩 45% vs. 頭頸部面罩 58% (SS)。其他耐受性無差異。
      • 皮膚毒性 (3 級): 頭部面罩 21% vs. 頭頸部面罩 39% (SS)
    • 結論: 較小的頭部面罩減少了幽閉恐懼症和皮膚反應，同時沒有影響定位的重複性。

IMRT

IMRT 唾液腺功能

• 威爾斯親王醫院; 2007 (香港)(2001-2003) PMID 17971582 -- "早期鼻咽癌患者強度調強放射治療對唾液腺功能的前瞻性隨機對照研究。" (Kam MK, J Clin Oncol. 2007 年 11 月 1 日;25(31):4873-9.)
  • 隨機對照試驗。60 名 T1-2bN0-1 鼻咽癌患者。臂 1) IMRT 66 Gy (CTV=GTV + 1 釐米; 高危解剖部位; LN 級別 IB-II，LN 上部 V 級別，LN 咽後; PTV=CTV+3 毫米)，下頸部 LN+ 66 Gy 前野，LN- 54-60 Gy + 腔內 BT 加量 vs. 臂 2) 66 Gy 2D + 腔內 BT 加量
  • 結果: 觀察者評定的嚴重口乾 IMRT 39% vs. 2D-RT 82% (SS)，刺激性腮腺流量 (SS)，非刺激性腮腺流量 (SS)，但患者報告的口乾感覺無差異
  • 結論: IMRT 在保留客觀腮腺功能方面更勝一籌，但在患者報告的獲益方面無差異
  • 社論 (PMID 17971579): 觀察者評級評分低估了患者的報告，並且不同觀察者之間的一致性較低。懷疑單獨保留腮腺不足。腮腺在沒有粘蛋白的情況下產生唾液（潤滑劑，結合水分並提供選擇性通透屏障）。分泌粘蛋白的腺體（例如，小唾液腺，下頜下腺）產生的唾液不到 10%，但粘蛋白超過 50%。為了獲得主觀上的獲益，可能需要保留這些腺體

• 瑪麗女王醫院; 2006 (香港)(2000-2004) PMID 17145528 -- "早期鼻咽癌強度調強放射治療與常規放射治療後口乾和生活質量: 隨機對照臨床試驗的初步報告。" (Pow EH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 11 月 15 日;66(4):981-91.)
  • 隨機對照試驗。51 名患者，II 期 (T2N0-1, AJCC 1997)。臂 1) 常規放療 68 Gy，頸部 66 Gy vs. 臂 2) IMRT，GTV 劑量 68-72 Gy，PTV 66-68 Gy。評估刺激性全唾液（SWS）和腮腺（SPS）流量，生活質量 SF-36，EORTC 核心，EORTC QLQ-H&N35 問卷。最小隨訪時間為 1 年
  • 1 年結果: 25% 全流量 (SWS) IMRT 50% vs. 2D 5% (SS)，25% 腮腺流量 (SPS) 83% vs. 9% (SS)。在 2 個月時，兩組都出現口乾，但 IMRT 組隨著時間的推移改善明顯。生活質量也有所改善
  • 結論: IMRT 在唾液腺功能和生活質量方面明顯優於常規放療

中耳通氣管

• 香港; 2002 PMID 12512893 -- "鼻咽癌患者中耳積液患者置入通氣管的聽覺結果的隨機評估。" (Ho WK, J Otolaryngol. 2002 年 10 月;31(5):287-93.)
  • 隨機對照試驗。? 名患者。NPC 和中耳積液。臂 1) 放療前置入通氣管 vs. 臂 2) 觀察。整個過程中進行聽覺評估。隨訪 4 年
  • 結果: 最高 4 年的聽力變化無差異
  • 結論: 放療前置入通氣管沒有改善聽力

放療時間

• NCIC HN3 -- 上午放療 vs. 下午放療
  • 隨機對照試驗，原理驗證。205/216 名患者，接受原發性或術後放療。臂 1) 上午 (8-10 AM) 放療 vs. 臂 2) 下午 (4-6 PM) 放療。主要結果為粘膜炎
  • 2008 PMID 18805649 -- "頭頸癌患者接受清晨放療與傍晚放療相關的毒性比較: 加拿大國家癌症研究所臨床試驗組 (HN3) 的一項前瞻性隨機對照試驗。" (Bjarnason GA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 9 月 19 日。[提前出版])
    • 結果: 3 級以上粘膜炎 AM 放療 53% vs. PM 放療 62% (p=0.2)。在放療劑量為 66-70 Gy 的患者中，為 45% vs. 67% (SS)。粘膜炎出現時間也更長，>7.9 周 vs. 5.6 周 (SS)。在繼續吸菸的患者中，益處顯著，43% vs. 76% (SS)
    • 結論: 上午放療與體重減輕顯著減少相關，並且在接受 >=66 Gy 放療的患者中口服粘膜炎減少

支援性治療

另請參見

支援性護理隨機證據

念珠菌病

• 熱那亞（義大利）
  • 隨機。270 例頭頸腫瘤患者。第 1 組）氟康唑 100 毫克每日一次，第 2 組）安慰劑。從第 6 次治療開始，一直持續到治療結束。
  • 2008 PMID 18419630 -- "氟康唑預防接受頭頸部腫瘤放療患者口腔念珠菌病的療效：一項雙盲安慰劑對照試驗的結果。" (Corvo R, Eur J Cancer Care (Engl). 2008 年 5 月；17(3)：270-7.)
    • 結果：無念珠菌病生存率提高（SS）；氟康唑組爆發時間為 56 天，安慰劑組為 47 天；氟康唑組平均放療持續時間為 39.9 天，安慰劑組為 43.5 天（SS）
    • 毒性：氟康唑組 70%，安慰劑組 67%（NS）
    • 結論：氟康唑預防性治療可顯著降低口腔念珠菌病發生率並延長其發生時間

粘膜炎

抗菌漱口水

• 西班牙康普魯騰斯大學 -- 抗菌漱口水對照安慰劑
  • 隨機。36 例頭頸癌放療患者。第 1 組）抗菌漱口水，第 2 組）安慰劑
  • 2010 PMID 20173709 -- "放療患者粘膜炎：抗菌漱口水的療效。" (Lanzos I, Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 年 2 月 21 日。[提前線上出版])
    • 結果：粘膜炎程度無差異；安慰劑組 2 周粘膜炎更嚴重
    • 結論：漱口水可能帶來一定改善

蜂蜜

• 埃及（2005-2006 年）-- 化療放療 ± 蜂蜜
  • 隨機。40 例頭頸癌患者，接受化療放療治療，治療區域包括口腔或口咽黏膜的較大區域。第 1 組）純天然蜂蜜區域性應用，第 2 組）不使用蜂蜜。每週評估，評估需氧菌培養和念珠菌定植
  • 2008 PMID 18485252 -- "蜂蜜作為化療放療誘導的口腔粘膜炎的區域性預防劑。" (Rashad UM, J Laryngol Otol. 2008 年 5 月 19 日：1-6。[提前線上出版])
    • 結果：3-4 級粘膜炎，蜂蜜組 15%，無蜂蜜組 65%（SS）；念珠菌病，蜂蜜組 15%，無蜂蜜組 60%（SS）；需氧病原體，蜂蜜組 15%，無蜂蜜組 65%（SS）
    • 結論：純天然蜂蜜預防性治療可有效降低粘膜炎發生率

卡福索

• 塔夫茨大學 -- 卡福索 + 氟化物對照單獨使用氟化物
  • 隨機。95 例接受幹細胞移植的患者。第 1 組）卡福索 + 氟化物，第 2 組）單獨使用氟化物
  • 2003 PMID 12692611 -- "一項關於接受造血幹細胞移植患者預防粘膜炎的前瞻性隨機試驗。" (Papas AS, Bone Marrow Transplant. 2003 年 4 月；31(8)：705-12.)
    • 結果：卡福索組粘膜炎持續時間為 3.7 天，對照組為 7.2 天（SS）；疼痛持續時間為 2.9 天，對照組為 7.7 天（SS）；嗎啡劑量為 34 毫克，對照組為 123 毫克，嗎啡使用天數為 1.3 天，對照組為 4.0 天（SS）；ANC 恢復時間為 11.1 天，對照組為 12.6 天
    • 結論：卡福索在預防口腔粘膜炎方面優於單獨使用氟化物漱口水

依塞甘

• 多國（2000-2001 年）-- 依塞甘對照安慰劑對照支援性護理
  • 隨機，3 組。545 例接受頭頸癌放療的患者。第 1 組）依塞甘溶液（殺菌溶液），第 2 組）安慰劑，第 3 組）標準口腔護理
  • 2004 PMID 14967419 -- "一項多中心、隨機 III 期試驗，評估依塞甘鹽酸鹽口腔溶液在接受頭頸部惡性腫瘤放療患者中降低口腔粘膜炎嚴重程度的療效。" (Trotti A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 3 月 1 日；58(3)：674-81.)
    • 結果：依塞甘組無潰瘍性粘膜炎 9%，安慰劑組 9%（NS），支援性護理組 2%（SS）。口腔疼痛或吞嚥困難無差異。噁心方面有一定益處
    • 毒性：無顯著差異
    • 結論：依塞甘口腔溶液安全，但不能降低潰瘍性粘膜炎的風險

口乾

針灸

• 韓國
  • 隨機。12 例接受放療引起口乾症的頭頸癌患者。第 1 組）真針灸，第 2 組）假針灸，每隔一週進行一次，持續 6 周。在針灸後 3 周和 6 周測量全唾液分泌率（刺激和非刺激），並進行問卷調查
  • 2008 PMID 18532895 -- "手工針灸改善放療引起口乾症的癌症患者的生活質量。" (Cho JH, J Altern Complement Med. 2008 年 6 月 4 日。[提前線上出版])
    • 結果：全唾液分泌率：無差異。非刺激性分泌率：針灸組顯著優於對照組。主觀感受：針灸組口乾症狀顯著減輕
    • 結論：針灸可顯著改善口乾症狀的主觀感受

胃管

• 彼得·麥卡倫癌症中心（澳大利亞） -- 鼻胃管對照經皮內鏡胃造口管
  • 隨機。因患者招募量不足而提前結束。33/150 例頭頸癌患者，計劃進行根治性放療，“預計需要腸內營養”（全口腔放療、AHFX、CRT、體重減輕超過 10%）。第 1 組）經皮內鏡胃造口管（PEG），第 2 組）鼻胃管（NGT）。插入標準：攝入量低於計算出的每日營養需求量的 50% 和/或從治療開始體重減輕超過 5 公斤
  • 2008 PMID 19032398 -- "接受（化療）放療的頭頸癌患者腸內營養方面，經皮內鏡胃造口管對照鼻胃管的隨機研究。" (Corry J, J Med Imaging Radiat Oncol. 2008 年 10 月；52(5)：503-10.)
    • 結果：治療後 6 周絕對體重、上臂周長無差異。6 個月時體重減輕無差異。PEG 使用中位時間為 4.6 個月，NGT 為 2.2 個月（SS）
    • 毒性：3 級吞嚥困難無差異。PEG 發生部位感染 27%，NGT 脫落 61%。胸部感染無差異。生活質量總體無差異，但 PEG 組疼痛更多（SS），NGT 組更不便（SS），NGT 組在第一週身體形象改變更多（SS）。在移除後無差異。
    • 費用：NGT 76 美元，PEG 736 美元
    • 結論：沒有證據支援常規使用 PEG 管取代 NGT 管

高壓氧

• 伊拉斯謨斯大學醫學中心（2006-2007 年）-- 放療 ± 高壓氧
  • 隨機。由於患者招募速度緩慢和資金不足，試驗提前結束。19 例預期 132 例患者，口咽癌或鼻咽癌。標準放療，然後第 1 組）高壓氧，第 2 組）對照。高壓氧以 30 個療程進行，每次 2.5 ATA x 90 分鐘，從放療結束後 2 天內開始。主要結果是毒性
  • 2009 PMID 19386439 -- "早期高壓氧治療降低放療副作用：一項關於口咽癌和鼻咽癌患者的隨機試驗的早期結果。" (Teguh DN, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 11 月 1 日；75(3)：711-6。提前線上出版 2009 年 4 月 20 日)
    • 結果：高壓氧組生活質量顯著改善，尤其是吞嚥、粘稠唾液、口乾和口腔疼痛方面
    • 結論：放療後高壓氧治療可改善生活質量