放射腫瘤學/霍奇金淋巴瘤/EORTC

EORTC 霍奇金淋巴瘤試驗

H1 (1964-71)

• 目的: 妥布黴素能否改善單純放療的效果？
• 288 例患者（大部分是膈上，但也有一些是膈下）。I-II 期。無腹腔鏡檢查。所有患者均接受胸廓照射（如果為膈上）或倒置 Y 照射（如果為膈下）。
  • 隨機分組為 1) 無進一步治療，或 2) 每週妥布黴素 x 2 年
• 結果
  • 初步結果: PMID 5074778, 1972 (無摘要) — "霍奇金淋巴瘤 I 期和 II 期照射和長春鹼的隨機研究。初步結果。" 歐洲癌症雜誌。1972 年 6 月；8(3):353-62。
  • PMID 116855, 1979 (無摘要) — "E.O.R.T.C. 霍奇金淋巴瘤臨床 I 期和 II 期照射和長春鹼的隨機研究的長期結果。" Tubiana M 等人。歐洲癌症雜誌。1979 年 5 月；15(5):645-57。
  • PMID 2462943, 1989 — "針對霍奇金淋巴瘤臨床 I 期和 II 期患者預後因素的綜合管理。EORTC 淋巴瘤組對照臨床試驗：1964-1987。" Tubiana M 等人。血液。1989 年 1 月；73(1):47-56。
    • 15 年時，DFS 為 60% (RT+VLB) 與 38% (單純 RT)。OS 為 65% 與 58%，無顯著性差異。
• 評論: 表明單純 RT 組的挽救治療效率更高。腹主動脈區域複發率較高，表明有必要探索或治療該區域。

H2 (1972-76)

• 目的: 比較脾切除術和脾臟照射
• 300 例患者。I-II 期（膈上）。基於 H1 的初步結果。
  • 隨機分組為 1) 分期腹腔鏡檢查 + 脾切除術，隨後進行胸廓照射和腹主動脈照射，2) 胸廓 + PA + 脾臟（即部分淋巴結照射）。
  • 具有 MC 或 LD 病理型別的患者隨機分組為 1) 單獨長春鹼，或 2) 長春鹼 + 丙卡巴肼，持續 2 年。
• 結果
  • PMID 7021162, 1981 (無摘要) — "E.O.R.T.C. 霍奇金淋巴瘤臨床 I 期和 II 期脾切除術和脾臟照射隨機研究的五年結果。" Tubiana M 等人。歐洲癌症雜誌。1981 年 3 月；17(3):355-63。
  • PMID 2462943, 1989 — "針對霍奇金淋巴瘤臨床 I 期和 II 期患者預後因素的綜合管理。EORTC 淋巴瘤組對照臨床試驗：1964-1987。" Tubiana M 等人。血液。1989 年 1 月；73(1):47-56。
    • 12 年時，DFS 為 68% (STNI) 與 76% (lap-STNI)。OS 為 77% 與 79%。對於分期腹腔鏡檢查陽性患者，DFS 為 56% 與 83%，對於分期腹腔鏡檢查陰性患者，DFS 為 83%。然而，分期腹腔鏡檢查結果對 OS 無影響，分別為 80% 與 76%。具有 MC 和 LD 病理型別的患者接受化療後，DFS 分別為 85% 與 65%，但 OS 無顯著性差異，分別為 75% 與 80%。
• 評論: 有效的挽救治療使生存率相當。表明腹腔鏡檢查無治療益處。

H5 (1977-82)

• 目的: 風險調整治療。基於之前的研究（H1 + H2），已知具有良好預後因素的患者可以接受單純 RT。分期腹腔鏡檢查用於確認接受單純 RT 的良好預後組。尚不清楚應給予單純胸廓照射還是胸廓 + PA 照射。具有不良預後因素的患者，即使分期腹腔鏡檢查陰性，也具有復發的高風險，因此將在這兩組之間進行隨機分組，即單純 RT 和聯合治療。
• CS I-II 膈上。共 494 例患者。根據預後指標（基於 H1 和 H2 試驗的分析）將患者分為兩組。良好預後組包括以下所有特徵：年齡 ≤ 40 歲，ESR ≤ 70，LP 或 NS 病理型別，CS II（無縱隔受累）或 CS I。
  • 良好預後組，H5F (n=237): 接受分期腹腔鏡檢查。如果腹腔鏡檢查陰性 (n=198;84%) 則接受單純 RT，隨機分組為胸廓照射與胸廓+PA 照射，劑量均為 40 Gy。如果腹腔鏡檢查陽性 (n=39) 則與 H5U 類似進行隨機分組。
  • 不良預後組，H5U (n=257+39): 無分期腹腔鏡檢查。隨機分組為全身/部分淋巴結照射 (TNI/STNI) 與胸廓 + 化療夾層治療：MOPPx3 -> 胸廓 RT 35 Gy -> MOPP x 3。
• H5-良好預後 -- 胸廓 40 Gy 與 胸廓 + PA 40 Gy
  • 隨機分組。198 例患者，良好預後（年齡 ≤ 40 歲，ESR ≤ 70，LP/NS，I 期或無縱隔受累的 II 期），分期腹腔鏡檢查陰性。第 1 組) 胸廓 RT 40 Gy 與第 2 組) 胸廓 RT + PA RT (T11-L4) 40 Gy
  • 1988 PMID 2578012 -- "霍奇金淋巴瘤臨床 I 期和 II 期：根據預後因素進行的量身定製治療。" (Carde P, J Clin Oncol. 1988 年 2 月；6(2):239-52.) 中位隨訪時間為 5.3 年
    • 結果: 6 年無進展生存率胸廓為 74% 與 胸廓+PA 為 72% (無顯著性差異)；6 年 OS 為 96% 與 89% (無顯著性差異)
    • 結論: 在經手術分期的患者中，更侷限的 RT（單純胸廓照射）就足夠了
• H5-不良預後 -- TNI/STNI 40 Gy 與 MOPP-胸廓 RT 35 Gy-MOPP
  • 隨機分組。兩組患者。H5F 腹腔鏡檢查陽性: 39 例患者，良好預後，但分期腹腔鏡檢查陽性。H5U: 257 例，不良預後特徵（至少存在一個不良特徵：年齡 > 40 歲，ESR > 70，LP/NS，II 期大塊病變），但無分期腹腔鏡檢查。第 1 組) 全身淋巴結照射 40 Gy，休息 2-3 周；STNI 允許用於年齡 < 40 歲的女性，與第 2 組) MOPP x3 -> 胸廓 RT 35 Gy -> MOPP x3
  • 1988 PMID 2578012 -- "霍奇金淋巴瘤臨床 I 期和 II 期：根據預後因素進行的量身定製治療。" (Carde P, J Clin Oncol. 1988 年 2 月；6(2):239-52.) 中位隨訪時間為 5.3 年
    • 結果 (H5F 腹腔鏡檢查陽性): 6 年無進展生存率 TNI/STNI 為 53% 與 化療-RT 為 100% (顯著性差異)；6 年 OS 為 95% 與 88% (無顯著性差異)
    • 結果 (H5U): 6 年 OS TNI/STNI 為 82% 與 化療-RT 為 89% (顯著性差異)
    • 結論: 聯合化療-RT 比單純綜合 RT 療效更好

H6 (1982-88)

• 目的: 腹腔鏡檢查是否必要？比較 ABVD 與 MOPP 用於不良預後患者。
• EORTC H6-良好預後 (1982-1988) -- 分期腹腔鏡檢查 + 胸廓 RT 與 臨床分期 + STNI
  • 隨機分組。262 例患者，良好預後（1-2 個淋巴結區域，無大塊病變，無 B 症狀，ESR < 50，有 B 症狀，ESR < 30）。第 1 組) 無分期腹腔鏡檢查，胸廓 + PA RT 40 Gy 與第 2 組) 分期腹腔鏡檢查 (-)，胸廓 RT 40 Gy
  • 1993 PMID 7693881 -- ""早期霍奇金淋巴瘤臨床分期與腹腔鏡檢查和聯合治療方案 MOPP 與 ABVD 的比較：來自歐洲腫瘤治療研究組織淋巴瘤合作組的 H6 雙隨機試驗。" (Carde P, J Clin Oncol. 1993 年 11 月；11(11):2258-72.) 中位隨訪時間為 5.3 年
    • 結果: 在接受腹腔鏡檢查的患者中，33% 被發現腹腔鏡檢查 (+)。6 年無進展生存率腹腔鏡檢查 + 胸廓為 83% 與 胸廓 + PA 為 78% (無顯著性差異)；6 年 OS 為 89% 與 93% (無顯著性差異)
    • 結論: 手術分期 + 胸廓照射與臨床分期 + STNI 之間無差異
• EORTC H6-不良預後 (1982-1988) -- MOPP x6 + 胸廓 RT 與 ABVD x6 + 胸廓 RT
  • 隨機分組。316 例患者，不良預後（至少存在一個特徵：>2 個淋巴結區域，大塊病變，B 症狀，ESR 升高）。無手術分期。第 1 組) MOPP x6 + 胸廓 RT 與第 2 組) ABVD x6 + 胸廓 RT
  • 1993 PMID 7693881 -- ""早期霍奇金淋巴瘤臨床分期與腹腔鏡檢查和聯合治療方案 MOPP 與 ABVD 的比較：來自歐洲腫瘤治療研究組織淋巴瘤合作組的 H6 雙隨機試驗。" (Carde P, J Clin Oncol. 1993 年 11 月；11(11):2258-72.) 中位隨訪時間為 5.3 年
    • 結果: 6 年無進展生存率 MOPP 為 76% 與 ABVD 為 88% (顯著性差異)；6 年 OS 為 85% 與 91% (無顯著性差異)
    • 毒性: ABVD 導致的生育問題較少（男性和女性均如此）。
    • 結論: 與胸廓 RT 聯合使用時，ABVD 優於 MOPP

H7 (1988-93)

• 目的: 包含野放射治療 + 化療能否提供與 STNI + 化療相當的結果？目標是降低治療毒性
• 兩項隨機試驗：良好預後疾病（預後評分 1-5）和不良預後疾病（預後評分 ≥ 9）。有關更多資訊，請參見 概述
• EORTC H7-良好預後 -- STNI 與 EBVP x6 + IFRT
  • 隨機分組。333 例 I 期膈上 HL 患者，良好預後（預後評分 1-5）。無分期腹腔鏡檢查。第 1 組) 單獨 STNI (36 Gy 未受累區域，40 Gy 受累區域) 與第 2 組) EBVP x6 個週期 + IFRT (36-40 Gy)
  • 2006 PMID 16754934 — "臨床 I 期或 II 期霍奇金淋巴瘤的聯合治療：歐洲腫瘤研究與治療組織 H7 隨機對照試驗的長期結果。" (Noordijk EM, J Clin Oncol. 2006 年 7 月 1 日；24(19)：3128-35.) 中位隨訪 8.7 年
    • 結果：10 年 EFS STNI 78% 對 EBVP+IF 88% (SS)。OS 在 92% 處相似。
    • 結論：聯合化療 + IFRT 優於單獨 STNI
  • 1997 ASTRO 摘要 -- "建議所有患有臨床 I-II 期霍奇金病的患者接受放療和化療的聯合治療。歐洲腫瘤研究與治療組織-GPMC 對照臨床試驗 'H7-VF'、'H7-F' 和 'H7-U' 的六年結果。" (Noordijk EM, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997；39(2)：S173
    • 非常有利的群體（女性，年齡 <40，IA 期，NS/LP 病理學，ESR <50）僅接受地幔照射，不接受 PA 區照射
    • 結果：6 年 RFS 73%，OS 96%
    • 結論：這些臨床分期的患者複發率高得不可接受；停止招募該組患者
• 歐洲腫瘤研究與治療組織 H7-不利 -- EBVP x6 + IFRT 對 MOPP/ABV + IFRT
  • 隨機對照試驗。由於 EBVP 組結果較差，該試驗提前結束。389 例患有 I 期膈上 HL 的患者，不利（預後評分 >=9）。未進行分期腹腔鏡檢查。第 1 組）EBVP x6 + IFRT 36-40 Gy 對 第 2 組）MOPP/ABV x6 + IFRT 36-40 Gy
  • 2006 PMID 16754934 — "臨床 I 期或 II 期霍奇金淋巴瘤的聯合治療：歐洲腫瘤研究與治療組織 H7 隨機對照試驗的長期結果。" (Noordijk EM, J Clin Oncol. 2006 年 7 月 1 日；24(19)：3128-35.) 中位隨訪 8.7 年
    • 結果：10 年 EFS EBVP 68% 對 MOPP/ABV 88% (SS)。OS 79% 對 87% (SS)。照射區域控制率低
    • 結論：EBVP 不如 MOPP/ABV，這些腫瘤負荷高的患者，IFRT 與化療效果差，不足以控制腫瘤
• 評論 (PMID 17989384): 三個主要結論：1）臨床分期足以將早期疾病分層，2）化療後進行 IFRT 應作為標準治療方案，以及 3）化療持續時間應根據疾病嚴重程度進行調整

H8 (1993-1999)

• 兩項隨機對照試驗：有利疾病（風險評分 1-5）和不利疾病（風險評分 >=9）
• 歐洲腫瘤研究與治療組織 H8-有利 -- MOPP-ABV x3 + IFRT 對 STNI
  • 隨機對照試驗。542 例患者，I-II 期膈上 HD，有利（使用歐洲腫瘤研究與治療組織 H7 標準的預後評分 1-5）。第 1 組）MOPP-ABV x3 個療程 + IFRT 對 第 2 組）單獨 STNI
  • 2007 PMID 17989384 -- "早期霍奇金淋巴瘤的化療加受累野放療。" (Ferme C, N Engl J Med. 2007 年 11 月 8 日；357(19)：1916-27.)。中位隨訪 7.7 年
    • H8-F 結果：5 年 EFS MOPP-ABV + IFRT 98% 對 STNI 74% (SS)；10 年 OS 97% 對 92% (SS)
    • 結論：對於有利疾病，MOPP-ABV x3 個療程 + IFRT 優於 STNI
• 歐洲腫瘤研究與治療組織 H8-不利 -- MOPP-ABV x6 + IFRT 對 MOPP-ABV x4 + IFRT 對 MOPP-ABV x4 + STNI
  • 隨機對照試驗，3 個組。996 例患者，I-II 期膈上 HD，不利（使用歐洲腫瘤研究與治療組織 H7 標準的預後評分 >=9）。第 1 組）MOPP-ABV x6 個療程 + IFRT 對 第 2 組）MOPP-ABV x4 個療程 + IFRT 對 第 3 組）MOPP-ABV x4 個療程 + STNI。RT 劑量 CR 36 Gy，PR 40 Gy
  • 2007 PMID 17989384 -- "早期霍奇金淋巴瘤的化療加受累野放療。" (Ferme C, N Engl J Med. 2007 年 11 月 8 日；357(19)：1916-27.)。中位隨訪 7.7 年
    • 結果：5 年 EFS 84% 對 88% 對 87% (NS)；10 年 OS 88% 對 85% 對 84% (NS)
    • 結論：對於不利疾病，最佳策略是 MOPP-ABV x4 個療程 + IFRT

H9 (1998-2004)

• 兩項隨機對照試驗：有利疾病和不利疾病
• 歐洲腫瘤研究與治療組織 H9-有利 (1998-2004) -- IFRT 36 Gy 對 IFRT 20 Gy 對 無 RT
  • 隨機對照試驗。由於 >20% 的患者失敗，第 3 組提前結束。783 例有利的 I-II 期患者入組，619 例患者在 EBVP x6 治療後達到 CR(u)，並被隨機分配到各組。第 1 組）36 Gy IF-RT 組 對 第 2 組）20 Gy IF-RT 組 對 第 3 組）無 RT。由於高複發率（>20%），第 3 組提前結束。
  • 2005 ASCO 摘要 -- "歐洲腫瘤研究與治療組織-GELA H9 隨機試驗的第一結果：H9-F 試驗（比較 3 個放療劑量水平）和 H9-U 試驗（比較 3 個化療方案）在患有有利或不利早期霍奇金淋巴瘤 (HL) 的患者中。" (Noordijk, EM ASCO 2005)。中位隨訪 2.7 年
    • 結果：4 年 EFS 36 Gy 87% 對 20 Gy 84% 對 無 RT 70% (SS)。所有組 4 年 OS 98%。
    • 結論：在 6 個療程 EBVP 治療後達到 CR 的有利患者中，省略 IFRT 會導致不可接受的失敗率；20 Gy 與 36 Gy 具有相當的控制效果
• 歐洲腫瘤研究與治療組織 H9-不利 (1998-2002) -- ABVD x6 對 ABVD x4 對 BEACOPP x4
  • 隨機對照試驗。808 例患者，不利 I-II 期。第 1 組）ABVD x 6 對 第 2 組）ABVD x 4 對 第 3 組）BEACOPP x 4，所有組均隨後進行 30 Gy IF-RT。
  • 2005 ASCO 摘要 -- "歐洲腫瘤研究與治療組織-GELA H9 隨機試驗的第一結果：H9-F 試驗（比較 3 個放療劑量水平）和 H9-U 試驗（比較 3 個化療方案）在患有有利或不利早期霍奇金淋巴瘤 (HL) 的患者中。" (Noordijk, EM ASCO 2005)。中位隨訪 2.7 年
    • 結果：4 年 EFS ABVD x6 94% 對 ABVD x4 89% 對 BEACOPP x4 91% (NS)；4 年 OS 96% 對 95% 對 93% (NS)。
    • 毒性：BEACOPP 毒性較高
    • 結論：ABVD 療程減少至 4 個後，早期 EFS 相似；BEACOPP 效果相似，但毒性更高

H10 (正在進行中)

H10 協議 - "歐洲腫瘤研究與治療組織/GELA 隨機組間試驗，用於研究早期 FDG-PET 掃描引導的治療調整與標準聯合治療在膈上 I/II 期霍奇金淋巴瘤患者中的效果。"。

• 有利：隨機分配到
  • 標準組：ABVD x 3 + INRT 30 Gy（+6 Gy 殘留病灶增強照射）。2 個療程後進行 PET 掃描。
  • 實驗組：ABVD x 2，然後進行 PET 掃描。如果 PET 陰性，則再進行 2 個 ABVD 療程（總計 4 個療程），不進行 RT。如果 PET 陽性，則改為強化 BEACOPP x 2 + INRT 30 Gy（+6 Gy 殘留病灶增強照射）
• 不利：隨機分配到
  • 標準組：ABVD x 4 + INRT 30 Gy（有或無 6 Gy 增強照射）。2 個療程後進行 PET 掃描。
  • 實驗組：ABVD x 2，然後進行 PET 掃描。如果 PET 陰性，則再進行 4 個 ABVD 療程（總計 6 個療程），不進行 RT。如果 PET 陽性，則進行 BEACOPP x 2 + INRT 30 Gy（有或無 6 Gy 增強照射）

• 中期結果；2014 PMID 24637998 -- "在早期正電子發射斷層掃描陰性的 I/II 期霍奇金淋巴瘤患者中，省略放療與早期復發風險增加相關：歐洲腫瘤研究與治療組織/LYSA/FIL H10 試驗的預先計劃的中期分析的臨床結果。" (Raemaekers JM, J Clin Oncol. 2014 年 3 月 17 日。[提前線上出版])
  • ASCO 帖子
  • 1137 例患者。有利患者 (441 例)：85.8% 的患者早期 PET 掃描呈陰性。實驗組 9 例事件對 標準組 1 例事件。1 年 PFS 94.9% 對 100% (SS)。
  • 不利患者 (683 例)：74.8% 的患者早期 PET 掃描呈陰性。16 例事件對 9 例事件。1 年 PFS 94.7% 對 97.3% (SS)。
  • "得出結論，不太可能在最終結果中顯示出實驗組的非劣效性，並建議停止對早期 PET 掃描陰性患者的隨機分配。"
  • 結論："基於此分析，聯合治療導致臨床 I/II 期 HL 的早期進展減少，儘管兩組的早期結果都非常好。最終分析將揭示這一發現是否會隨著時間的推移而保持。"

參考文獻

• 1992 PMID 1389523 - "歐洲腫瘤研究與治療組織關於侷限期霍奇金病的試驗。"