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放射腫瘤學/小細胞肺癌/隨機

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小細胞肺癌的隨機證據

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手術與放療

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  • LCSG 832 -- 誘導化療 + 手術 + 放療 vs 誘導化療 + 放療
    • 隨機分配。328 人註冊，146 人隨機分配。小細胞肺癌，侷限期（不包括 SCV+ 和陽性胸膜腔積液），誘導化療後可切除的疾病。誘導化療方案：環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼，共 5 個週期。如果達到完全緩解/部分緩解（66%），則隨機分配到第 1 組）手術或第 2 組）不手術。所有患者隨後接受胸部放療 50/25 和預防性顱腦照射 30/15
    • 1994 PMID 7988254 -- "一項前瞻性隨機試驗，旨在確定在小細胞肺癌對聯合化療產生反應後，手術切除殘留病灶的益處。" (Lad T, Chest. 1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S.)
      • 結果：病理完全緩解 19%。2 年總生存率 20% vs 20% (NS)。所有患者的中位總生存時間為 12 個月，隨機分配的患者為 16 個月
      • 結論：結果不支援在多模式治療中新增肺部切除術
  • MRC -- 手術 vs 初始放療
    • 隨機分配。144 例支氣管小細胞癌或燕麥細胞癌患者。透過支氣管活檢診斷，並認為可手術。第 1 組）手術 vs 第 2 組）初始放療
    • 10 年；1973 PMID 4123619 -- "醫學研究理事會比較試驗，對比手術和放療用於支氣管小細胞癌或燕麥細胞癌的原發性治療。10 年隨訪。" (Fox W, Lancet. 1973 Jul 14;2(7820):63-5.)
      • 結果：中位總生存時間手術 6.5 個月 vs 放療 9.9 個月 (SS)；10 年總生存率 0% vs 4%
      • 結論：在可手術患者中，根治性放療比手術提供更好的生存率

早期胸部放療與晚期胸部放療

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  • 倫敦肺癌研究組 (1993–1999) -- 第 3 周放療 vs 第 15 周放療
    • 隨機分配。325 例患者。試圖複製 NCIC 研究。環磷醯胺 + 阿黴素 + 長春新鹼 交替使用 順鉑 + 依託泊苷，每個方案 3 個週期。放療劑量為 40 Gy/15 次，在 3 周內完成。第 1 組）第 3 周胸部放療 40/15 vs 第 2 組）第 15 周胸部放療 40/15。治療後頭部 CT 檢查結果為陰性的患者，進行預防性顱腦照射 25/10
    • 2006 PMID 16921033 — "侷限期小細胞肺癌多模式治療中早期放療與晚期放療的比較：倫敦肺癌研究組多中心隨機臨床試驗和薈萃分析。" (Spiro SG 等，J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3823-30.)
      • 結果：中位總生存時間早期放療 14 個月 vs 晚期放療 15 個月 (NS)。完成所有化療週期的比例，早期放療 69% vs 晚期放療 80% (NS)。胸部複發率，早期放療 26% vs 晚期放療 37% (SS)
      • 毒性：早期放療 39% vs 晚期放療 23% (SS)
      • 結論：早期胸部放療沒有生存優勢
  • 日本 JCOG 9104 (1991–1995) -- 第 1 周放療 vs 第 10 周放療
    • 隨機分配。231 例患者。所有患者接受 4 個週期的順鉑 80 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 化療。隨機分配到：第 1 組）同步放療 45/30 BID 從第 2 天開始 vs 第 2 組）序貫放療 45/30 BID 基於治療前體積。如果達到完全緩解/接近完全緩解，進行預防性顱腦照射 24/16 BID
    • 2002 PMID 12118018 — "侷限期小細胞肺癌聯合順鉑和依託泊苷化療的同步放療與序貫放療的 III 期研究：日本臨床腫瘤學研究組 9104 研究結果。" (Takada M 等，J Clin Oncol. 2002 Jul 15;20(14):3054-60.)
      • 結果：3 年總生存率同步放療 30% vs 序貫放療 20% (NS)；5 年總生存率 24% vs 18% (NS)。調整後，同步放療組死亡的危險比為 0.7 (SS)。腦轉移，同步放療 19% vs 序貫放療 27% (無 p 值)
      • 結論：提示同步化療-放療比序貫化療-放療有利
  • 克魯舍瓦茨，南斯拉夫 (1988–1992) -- 第 1 周放療 vs 第 6 周放療
    • 隨機分配。107 例侷限期小細胞肺癌患者接受 ACC 超分割放療 54 Gy，以 1.5 Gy BID 進行 + 同步卡鉑/依託泊苷，以及 4 個週期的序貫順鉑/依託泊苷。時間隨機分配為 1）第 1-4 周同步放療 vs 2）第 6-9 周同步放療。如果達到完全緩解，進行預防性顱腦照射
    • 1997 PMID 9060525 -- "侷限期小細胞肺癌中初始加速超分割放療與延遲加速超分割放療聯合同步化療：一項隨機研究。" (Jeremic B, J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):893-900.)
      • 生存率：中位生存時間早期 2.8 年 vs 2.2 年；5 年生存率 30% vs 15% (SS)。侷限期複發率較高，但遠端轉移無差異。毒性相當
      • 結論：初始胸部同步 ACC 超分割放療聯合化療，比延遲放療具有更好的侷限期複發率和生存率
  • 加拿大 NCI (1985–1988) -- 第 3-6 周放療 vs 第 15-18 周放療
    • 隨機分配。308 例侷限期小細胞肺癌患者。所有患者接受 CAV (環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼) 3 個週期，交替使用 EP (依託泊苷、順鉑) 3 個週期，每 3 週一次。第 1 組）早期胸部放療 40/15，與第二個化療週期同步 (第一個 EP 週期；第 3 周) vs 第 2 組）晚期胸部放療，與最後一個 EP 週期同步 (第 15 周)。對於沒有進展性疾病的患者，進行預防性顱腦照射。
    • 1993 PMID 8381164 — "胸部放療時間在侷限期小細胞肺癌多模式治療中的重要性。加拿大國家癌症研究所臨床試驗組。" (Murray N 等，J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):336-44.) 中位隨訪 5 年
      • 結果：3 年無進展生存率早期放療 26% vs 晚期放療 19% (SS)。3 年總生存率 30% vs 21% (SS)，5 年總生存率 20% vs 11%。孤立的胸部複發率 19% vs 15% (NS)，胸部複發率 (孤立 + 其他部位) 30% vs 30%。
      • 腦轉移：預防性顱腦照射前，早期放療 4% vs 晚期放療 9% (NS)，預防性顱腦照射後 13% vs 19% (NS)，總腦轉移率 18% vs 28% (SS)
      • 結論：早期胸部放療優於晚期胸部放療
  • 丹麥 (1981–1989) -- 第 1 周放療 vs 第 18 周放療
    • 隨機分配。199 例侷限期小細胞肺癌患者。化療方案：順鉑/依託泊苷 3 個週期和環磷醯胺、阿黴素和長春新鹼 6 個週期。第 1 組）初始胸部放療，第 1 周 vs 第 2 組）晚期胸部放療，第 18 周。放療方案：分割放療 22.5/11 – 21 天的化療 - 22.5/11。從 1984 年開始，所有患者都接受了預防性顱腦照射 25/11
    • 1997 PMID 9294465 -- "侷限期小細胞肺癌化療聯合初始胸部照射與晚期胸部照射的隨機研究。奧胡斯肺癌研究組。" (Work E, J Clin Oncol. 1997 Sep;15(9):3030-7.)
      • 結果：2 年總生存率初始放療 20% vs 晚期放療 19% (NS)。2 年區域性控制率 72% vs 68% (NS)。2 年腦轉移率 19% vs 13% (NS)
      • 結論：胸部放療的時間沒有影響到靶區內復發、中樞神經系統復發或總生存率
  • CALGB 8083 -- 第 1 周放療 vs 第 9 周放療 vs 僅化療
    • 隨機分配。399 例患者，侷限期小細胞肺癌。化療方案：環磷醯胺 + 依託泊苷 + 長春新鹼 (後來用阿黴素代替依託泊苷。第 1 組）第 1 天胸部放療 vs 第 2 組）第 64 天胸部放療，或 3）僅化療。放療劑量 40 Gy + 10 Gy 加量。預防性顱腦照射 30 Gy。
    • 1998 PMID 9667265 — "小細胞肺癌化療中新增胸部放療：癌症和白血病研究組 B 研究 8083 的更新。" (Perry MC 等，J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2466-7.)
      • 結果：早期放療中位總生存時間 13 個月 vs 晚期放療 15 個月 vs 僅化療 14 個月 (NS)。臨床失敗的時間在兩個放療組之間沒有差異。
    • 結論：早期胸部放療與晚期胸部放療之間沒有差異

超分割放療

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  • NCCTG (1990–96) -- 晚期 50.4 q D Vs. 48/32 分割放療 BID
    • 隨機分配。262 例侷限期小細胞肺癌患者。誘導化療方案：順鉑/依託泊苷 3 個週期，放療從第 4 個週期開始。第 1 組）常規放療 50.4/28 vs 2）分割放療 BID (24 Gy 在 16 次放療中，間隔 2.5 周，然後 24 Gy 在 16 次放療中) 照射胸部。患者隨後接受第六個週期的依託泊苷和順鉑，然後進行預防性顱腦照射 (30 Gy/15#)
    • 7 年；2004 PMID 15234027 — "侷限期小細胞肺癌中每天一次放療與每天兩次放療的 III 期試驗的長期結果。" (Schild SE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):943-51.) 中位隨訪 7.4 年
      • 結果：從隨機分配開始的中位生存期和 5 年生存率，接受 q.d. 放療的患者為 20.6 個月和 21%，而接受 b.i.d. 放療的患者為 20.6 個月和 22%。進展、胸腔內失敗、靶區內失敗 (41% vs 42%) 或遠處失敗沒有差異。
      • 毒性：3 級及以上食管炎 5% vs 12%；其他毒性相當
      • 結論：當 RT 與第四個化療週期一起使用時，BID RT 不會改善生存率。
  • ECOG/Intergroup 0096/RTOG 8815 (1989-1992) -- 早期 45 Gy QD 對比 45 Gy BID
    • 隨機分組。417 例 LS-SCLC 患者（排除胸腔積液、對側肺門/SCV）。1 組) RT 45/25 @1.8 Gy QD 持續 5 周，對比 2 組) RT 45/30 @1.5 Gy BID 持續 3 周。RT 從化療第一天開始；4 個週期的順鉑 60 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 (EP) 每 3 週一次。RT 區域包括雙側縱隔、同側肺門。下緣距隆突下方 5 cm 或包括肺門。禁止選擇性同側 SCV。CR 患者化療後進行 PCI 25/10
    • 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "與每日一次胸部放療相比，每日兩次胸部放療聯合順鉑和依託泊苷治療侷限性小細胞肺癌。" (Turrisi AT 等人. N Engl J Med. 1999 年 1 月 28 日；340(4):265-71.) 中位隨訪 8 年
      • 結果：中位 OS QD 1.6 年對比 BID 1.9 年 (SS)；2 年 OS 41% 對比 47%；5 年 OS 16% 對比 26%。LR QD 52% 對比 BID 36% (p=0.06)
      • 毒性：3 級食管炎 QD 11% 對比 27%，4 級食管炎無差異
      • 結論：生存期超過以前任何一項隨機試驗。QD 和 BID 之間的差異在 2 年時很小，但在 5 年時提高了 10%。

連續照射對比交錯分段照射 RT

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  • EORTC LCCG (1989-1995) -- 連續 RT 50/20 對比 交錯分段 RT 12.5/5 x4
    • 隨機分組。349 例患者。化療環磷醯胺、阿黴素和依託泊苷 (CDE)。1 組) 連續 RT 50/20 從第 13-19 周開始，對比 2 組) 交錯分段 RT 50/20 在第 5、9、13 和 17 周進行 @ 12.5/5
    • 1997 PMID 9256127 -- "侷限性小細胞肺癌患者交替放療/化療方案對比順序放療/化療方案的隨機試驗：歐洲癌症研究與治療組織肺癌合作組研究。" (Gregor A, J Clin Oncol. 1997 年 8 月；15(8):2840-9.)
      • 結果：3 年 OS 連續 15% 對比 交錯 12% (SS)。區域性復發無差異
      • 毒性：3-4 級中性粒細胞減少症連續 77% 對比 交錯 90% (SS)；毒性影響了治療劑量的遞送，以至於在連續方案中完全遞送 RT 的比例為 93%，而在交錯方案中為 77% (SS)。
      • 結論：交錯方案並不優於連續方案；血液學毒性影響了治療遞送
  • 維克森林大學 (1987-1992) -- 連續 RT 50/25 對比 分段 RT 25/10 + 25/10
    • 隨機分組。114 例患者。1 組) RT 連續 50/25 在化療週期 1-2 期間，對比 2 組) RT 分段 25/10 + 25/10 在化療週期 1-3 期間。化療順鉑/依託泊苷週期 1、2 和 5 + 環磷醯胺/長春新鹼/阿黴素週期 3、4 和 6。CR 後進行 PCI
    • 2005 PMID 15845179 -- "侷限性小細胞肺癌分段胸部放療對比連續胸部放療：一項 III 期隨機試驗的最終報告。" (Blackstock AW, Clin Lung Cancer. 2005 年 3 月；6(5):287-92.) 中位隨訪 1.2 年
      • 結果：5 年 OS 連續 18% 對比 分段 17% (NS)；失敗模式無差異
      • 毒性：3 級以上食管炎連續 9% 對比 分段 4%
      • 結論：交錯分段 RT 不優於連續 RT

廣泛期

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  • 克拉古耶瓦茨，南斯拉夫 (1988-1993) -- 鞏固 RT 對比 鞏固順鉑/依託泊苷
    • 隨機分組。210 例患者接受 3 個週期的順鉑/依託泊苷 (PE) 治療。遠端 CR + 區域性 CR/PR 的患者隨機分組進行 RT (54 Gy 在 18 天內進行 36 次照射)，聯合卡鉑/依託泊苷，隨後進行 2 個週期的 PE，對比再進行 4 個週期的 PE。
    • 1999 PMID 10561263 "放療在廣泛期小細胞肺癌聯合治療中的作用：一項隨機研究。" (Jeremic B 等人. J Clin Oncol. 1999 年 7 月；17(7):2092-9.)
      • 結果：中位 OS RT 17 個月對比 化療 11 個月 (SS)；5 年 OS 9% 對比 4%。DMFS 無差異。
      • 結論：對初始化療反應良好的患者，鞏固 RT 可能改善總生存率

預防性顱腦照射

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PCI 對比 觀察

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  • EORTC 08993/22993 (2001-2006) -- PCI (20/5 到 30/12) 對比 觀察
    • 隨機分組。286 例患者。廣泛期 SCLC 以及對 4-6 個化療週期的任何反應。接受 1) PCI (20/5-30/12) 或 2) 不進行 PCI 的治療。
    • 1 年；2007 PMID 17699816 — "廣泛期小細胞肺癌的預防性顱腦照射。" (Slotman B 等人. N Engl J Med. 2007 年 8 月 16 日；357(7):664-72.)
      • 1 年結果：症狀性腦轉移減少：PCI+ 15% 對比 PCI- 40% (SS)，OS 改善 PCI+ 27% 對比 PCI- 13% (SS)；顱外進展 90%
      • 毒性：PCI 副作用，但在臨床上並不顯著
      • RT 劑量：60% 的患者接受了 20/5，並取得了令人印象深刻的益處。鑑於生存期較短，作者建議使用更短的療程
      • 結論：PCI 可降低症狀性腦轉移風險，並可改善 ED SCLC 的 DFS 和 OS
  • 古斯塔夫·魯西 PCI-85 (1985-1993) -- PCI 24/8 對比 觀察
    • 隨機分組。294 例 SCLC 患者，初始治療後處於 CR 狀態。侷限性 (~80%) 或廣泛期均符合條件。1 組) PCI 24/8 對比 2 組) 觀察。進行廣泛的神經心理測試。主要終點為腦轉移的發生率
    • 1995 PMID 7707405 -- "完全緩解期小細胞肺癌患者的預防性顱腦照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 年 2 月 1 日；87(3):183-90.)
      • 結果：2 年孤立性腦轉移 PCI+ 19% 對比 PCI- 45% 19% (SS)；腦轉移發生率 40% 對比 67% (SS)。98% 的腦轉移發生在頭兩年。2 年 OS：PCI + 29% 對比 PCI- 21% (NS)
      • 毒性：神經心理功能或 CT 掃描無差異
      • 結論：CR 患者的 PCI 可降低腦轉移風險，對 OS 的潛在影響應在更高效力的試驗中進行測試

PCI 劑量

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  • Intergroup PCI99-01/EORTC 00223-08004/RTOG 02-12 (1999-2005) -- PCI 25/10 對比 PCI 高劑量 (36/18 或 36/24)
    • 隨機分組。720 例 L-SCLC 患者，在化療 + 胸部 RT 後處於 CR 狀態。1 組) PCI 標準劑量 25/10，對比 2 組) PCI 高劑量 (36/18 QD 或 36/24 1.5 Gy BID)。所有患者均在基線時進行腦部影像檢查。主要終點為 2 年腦轉移的發生率
    • 2009 PMID 19386548 -- "完全緩解期侷限性小細胞肺癌患者標準劑量對比高劑量預防性顱腦照射 (PCI) (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, 和 IFCT 99-01)：一項隨機臨床試驗。" (Le Pechoux C, Lancet Oncol. 2009 年 4 月 20 日。[提前發表])。中位隨訪 39 個月
      • 結果：2 年腦轉移發生率標準 29% 對比 高劑量 23% (NS)。2 年 OS 42% 對比 37% (p=0.05)
      • 毒性：疲勞 30/34%、頭痛 24/28%、噁心/嘔吐 23/28%
      • 結論：高劑量 PCI 並沒有顯著降低腦轉移，但顯著增加了死亡率。PCI 25/10 應仍然是標準治療方案
檢索自 "https://wikibook.tw/wiki/Radiation_Oncology/SCLC/Randomized"
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