放射腫瘤學/小細胞肺癌/侷限期

侷限期小細胞肺癌

治療概述

• 早期階段最初用手術治療；然而，一項 MRC 試驗表明，在可手術患者中，根治性放療比手術提供更好的生存率。同時，全身化療也相當有效
• 兩項獨立的薈萃分析使用兩種不同的技術，均於 1992 年發表，表明在全身化療中加入胸部放療可提高生存率。死亡風險降低了 17%，2 年時的絕對獲益約為 5%。聯合治療模式成為標準治療方法。然而，放療劑量、持續時間和時機尚未確定
• 放療劑量演變
  • 大多數歷史試驗（以及薈萃分析中審查的那些）中使用的劑量為 40-50 Gy QD，基於放射生物學資料顯示小細胞對放射敏感
  • 一項組間試驗（INT-0096）顯示超分割有顯著益處，比較了標準的 45 Gy QD，5 周內給藥 vs. 45 Gy BID，3 周內給藥。5 年時的生存率提高了 10%，區域性控制得到改善。然而，3 級食管炎較為顯著（27%）
  • RTOG 97-12 是一項超分割劑量遞增研究，在 5 周內每天或兩次每天給藥，MTD 達到 61.2 Gy。其可行性由 RTOG 02-39 證實。該方案作為當前 III 期 CALGB 試驗的一臂
  • CALGB 評估了 QD 劑量遞增，在 70/35 時未達到 MTD。CALGB 39808 證實了同步 70 Gy QD 的可行性。該方案作為當前 III 期 CALGB 試驗的另一臂
  • 正在進行的 CALGB 30610 試驗正在評估 45 Gy BID（INT-0096）的對照組 vs. 超分割 61.2/25 組（RTOG 97-12）vs. 高劑量 70/35 組（CALGB 39808），所有組均與順鉑/依託泊苷同步進行

共識指南

• 美國鐳學會™ 侷限期小細胞肺癌放射治療適當使用標準 2020 年
  • 2020 PMID 33166720 -- Chun SG 等人，J Thorac Oncol
  • 由多學科專家小組評定的特定侷限期小細胞肺癌變異的循證指南
  • 結論
  • 不可切除的 LS-SCLC 應接受同步化療和放射治療，每天或每天兩次進行
  • 對於無法手術的 T1-T2N0 LS-SCLC，同步放化療或立體定向放射治療 (SBRT) 繼之以輔助化療是合理的治療方案
  • 對於 LS-SCLC，在對放化療反應後，仍然建議進行全腦預防性顱腦照射 (PCI)
  • 目前，不應在臨床試驗之外常規使用海馬體避開和 PD-1/PD-L1 導向免疫治療的 PCI

手術 vs. 放療

• LCSG 832 -- 誘導 + 手術 + 放療 vs 誘導 + 放療
  • 隨機。328 例登記，146 例隨機分組。小細胞肺癌，侷限期（不包括 SCV+ 和陽性胸腔積液），誘導後可切除疾病。誘導化療環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼，共 5 個療程。如果達到完全緩解/部分緩解 (66%)，隨機分配到 1 組) 手術 vs. 2 組) 不手術。所有患者隨後接受胸部放療 50/25 和 PCI 30/15
  • 1994 PMID 7988254 -- "一項前瞻性隨機試驗，以確定小細胞肺癌對聯合化療反應後殘留疾病手術切除的益處。" (Lad T, Chest. 1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S.)
    • 結果：pCR 19%。2 年 OS 20% vs 20% (NS)。所有患者的中位 OS 為 12 個月，隨機分組的中位 OS 為 16 個月
    • 結論：結果不支援在多模式治療中加入肺切除術

• MRC -- 手術 vs. 原發性放療
  • 隨機。144 例支氣管小細胞癌或燕麥細胞癌患者。透過支氣管活檢診斷，並認為可手術。1 組) 手術 vs. 2 組) 原發性放療。48% 的患者進行了完全切除術；85% 的患者進行了根治性放療
  • 5 年；1969 PMID 4184834 -- "英國醫學研究委員會對支氣管小細胞癌或燕麥細胞癌原發性治療的手術和放療的比較試驗的 5 年隨訪。" (Miller AB, Lancet. 1969 Sep 6;2(7619):501-5.)
    • 結果：手術組的中位 OS 為 6 個月，放療組為 9 個月 (SS)；2 年 OS 手術組為 4%，放療組為 10%，5 年為 1% vs 4%（1 例手術組倖存者沒有接受手術，而是接受了放療）
    • 結論：對於可手術患者，根治性放療比手術提供更好的生存率
  • 10 年；1973 PMID 4123619 -- "英國醫學研究委員會對支氣管小細胞癌或燕麥細胞癌原發性治療的手術和放療的比較試驗。10 年隨訪。" (Fox W, Lancet. 1973 Jul 14;2(7820):63-5.)
    • 結果：手術組的中位 OS 為 6 個月，放療組為 10 個月 (SS)；10 年 OS 為 0% vs 4%
    • 結論：對於可手術患者，根治性放療比手術提供更好的生存率

化療 +/- 放療

薈萃分析

• Pignon; 1992 PMID 1331787 — "小細胞肺癌胸部放療的薈萃分析。" (Pignon JP, N Engl J Med. 1992 Dec 3;327(23):1618-24.)
  • 13 項試驗。2103 例侷限期患者。排除廣泛期患者。比較單獨化療 vs. 化療 + 胸部放療。倖存者的中位隨訪時間為 3.6 年
  • 結果：化療 + 放療組的死亡風險為 0.86 (SS)，相當於死亡率降低了 14%。3 年 OS 單獨化療為 9%，化療-放療為 14% (SS)，絕對獲益為 5.4%。沒有顯示早期胸部放療與晚期胸部放療之間存在差異。
  • 結論：胸部放療可適度提高接受化療治療的 LS-SCLC 患者的生存率
  • 評論：化療方案為環磷醯胺基或阿黴素基方案；沒有使用順鉑 + 依託泊苷，而順鉑 + 依託泊苷是現代的標準治療方法。

• Warde; 1992 - PMID 1316951 — "胸部照射是否能改善限期小細胞肺癌患者的生存率和區域性控制？一項薈萃分析。" Warde P 等。J Clin Oncol。1992 年 6 月；10(6)：890-5。
  • 在限期小細胞肺癌中，將放療新增到化療中是否能改善生存率和區域性控制？
  • 薈萃分析。11 項隨機對照試驗。2 年總生存率的優勢比為 1.53（放療有利）；2 年生存率提高了 5.4%。區域性控制的優勢比為 3.02，提高了 25.3%。與治療相關的死亡率增加了 1.2%。

同步化療 +/- 放療

• 僅化療，不進行放療會導致 75%-90% 的患者發生肺轉移。新增放療可將肺轉移率降低至 30%-60%。
• 順鉑 + 依託泊苷 (PE) 是現代的標準治療方法。它在 1970 年代推出，但在 1980 年代初成為主要療法。它的優勢在於，與較早的阿黴素或環磷醯胺方案相比，PE 可以與全劑量胸部放療同時使用，毒性更小。

• CALGB，1987 - PMID 3029592 — "限期小細胞肺癌化療，有無放療。" Perry MC 等。N Engl J Med。1987 年 4 月 9 日；316(15)：912-8。
  • 隨機對照試驗。改善了總生存率。

• SWOG 8269 (1985-1986)
  • II 期，非隨機對照試驗。114 名患者。3 個週期誘導化療，使用 PEV（順鉑、依託泊苷、長春新鹼）。隨後進行 45 Gy 的放療（1.8 Gy/次），與 2 個週期的長春新鹼、甲氨蝶呤、依託泊苷、阿黴素和環磷醯胺同時進行。在 3 個週期的誘導化療後，進行預防性腦照射，劑量為 30 Gy，分 15 次。
  • 3 年；1990 年 PMID 2159055 — "限期小細胞肺癌的同步化療/放療：一項西南腫瘤協作組研究。" (McCracken JD 等。J Clin Oncol。1990 年 5 月；8(5)：892-8.)
  • 13 年；2001 年 PMID 11551416 — "西南腫瘤協作組 8269 研究的 10 年隨訪：一項關於限期小細胞肺癌同步順鉑-依託泊苷化療和每日胸部放療的 II 期試驗。" (Thomas CR Jr, 肺癌。2001 年 8-9 月；33(2-3)：213-9.)。最短隨訪 13 年
    • 結果：5 名患者存活並無進展。在因疾病死亡的患者中，肺轉移佔 24%，腦轉移佔 35%，肺轉移+腦轉移佔 25%。肺轉移是任何原因導致失敗的 49%。5 年總生存率為 26%，10 年為 11%
    • 結論：長期存活者很少。即使在 10 年後也持續復發。

• NCDB 分析 2018 年 (2004-2013) PMID 29302695 PMID 30073269 -- "限期小細胞肺癌聯合治療的障礙。" (Pezzi TA 等，JAMA Oncology 2018)
  • 對 NCDB 中 70,247 名 IASLC 定義的限期小細胞肺癌患者進行分析
  • 初始治療：55.5% 的患者接受化療 + 放療，20.5% 的患者僅接受化療，3.5% 的患者僅接受放療，20.0% 的患者既不接受化療也不接受放療
  • 中位生存期：化療 + 放療 18.2 個月，僅化療 10.5 個月，僅放療 8.3 個月，既不接受化療也不接受放療 3.7 個月
  • 美國政府保險 (醫療保險/醫療補助) 與較差的生存率和放療率降低相關
  • 學術中心患者的生存率高於其他實踐環境
  • 結論：NCDB 記錄的大部分限期小細胞肺癌患者在初始治療中沒有接受放療或化療，這與生存率差有關

誘導化療 +/- 放療

• SWOG 7924 (1979-1982)
  • 隨機對照試驗，2 次隨機化。466 名限期小細胞肺癌患者。誘導化療（VMV-VAC），然後
    • 如果達到完全緩解 (33%)：隨機分為第 1 組) 胸部放療或第 2 組) 環磷醯胺。放療分段進行，18/10 大野 (包括上腔靜脈) + 30/12 小野 (2 釐米邊緣)，在誘導前或誘導後進行。
    • 如果達到部分緩解/穩定病灶 (58%)：隨機分為第 1 組) 大野 (誘導前) 放療或第 2 組) 小野 (誘導後) 放療。放療分段進行，18/10 + 30/12。根據胸片進行計劃
  • 1987 年 PMID 3031226 -- "限期小細胞肺癌的多模式治療：一項關於誘導聯合化療是否與胸部放療同時進行的隨機研究；以及在部分緩解患者中進行大視野放療還是小視野放療：一項西南腫瘤協作組研究。" (Kies MS, J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4)：592-600.)
    • 完全緩解結果：胸部放療組總生存率 17%，無放療組為 24% (NS)；區域性複發率 56% 對比 90% (SS)
    • 部分緩解/穩定病灶結果：大視野放療組中位總生存期 12 個月，小視野放療組為 11 個月 (NS)
    • 毒性：大視野放療組嚴重/致命性骨髓抑制率 18%，小視野放療組為 8%
    • 結論：如果誘導後達到完全緩解，放療可以改善區域性控制，但對生存率沒有影響。如果誘導後達到部分緩解，視野大小沒有差異

放療和化療的時間安排

薈萃分析

• 2007 年 PMID 17513057 -- "限期小細胞肺癌患者胸部放療的時間安排：一項隨機對照試驗的系統綜述和薈萃分析。" (Pijls-Johannesma M, Cancer Treat Rev。2007 年 8 月；33(5)：461-73. Epub 2007 年 5 月 21 日.)
  • 7 項隨機對照試驗：2 年總生存率無差異，5 年總生存率無差異
  • 5 項隨機對照試驗 (同步順鉑化療)：如果早點進行放療，2 年總生存率更好 (HR 0.73, SS)，5 年總生存率也更好 (HR 0.65, SS)。如果放療在化療開始後 30 天內開始，則有利。如果放療總時間 < 30 天，則有額外的益處
  • 結論：使用鉑類化療，化療開始後 30 天內進行放療更好，放療時間 < 30 天也更好

• 2006 年 PMID 16344277，2006 年 — "關於限期小細胞肺癌患者胸部放療時間安排的隨機對照試驗的系統綜述和薈萃分析。" (De Ruysscher D 等。Ann Oncol。2006 年 4 月；17(4)：543-52.) 以及 Cochrane 綜述；2005 年 PMID 15674960 — "限期小細胞肺癌的早期胸部放療 vs 延遲胸部放療。" Pijls-Johannesma MC 等。Cochrane Database Syst Rev。2005 年 1 月 25 日；(1)：CD004700。
  • 7 項隨機對照試驗：早期放療和延遲放療之間沒有差異
  • 6 項鉑類化療隨機對照試驗：2 年生存率無差異 (OR 0.73, NS)，早期放療在 5 年時優於延遲放療 (OR 0.64, SS)。在放療時間較短的研究中 (< 30 天治療時間)，2 年生存率無差異，但 5 年總生存率更好 (OR 0.56, SS)
  • 結論：早期胸部放療與延遲胸部放療的生存率沒有顯著差異。早期放療 (< 30 天開始化療) 可能有改善生存率的趨勢。

• 2004 年 PMID 15561810 全文，2004 年 — "限期小細胞肺癌聯合治療中胸部照射時間安排的薈萃分析。" Huncharek M 等。Oncologist。2004 年；9(6)：665-72。
  • 8 項隨機對照試驗；2 項是分段放療，3 項是同步順鉑/依託泊苷化療和放療
  • 結果 (1 年)：1 年總生存率，早期放療組優勢比 1.11 (NS)，不包括分段放療組，1 年總生存率優勢比 1.34 (SS)，僅包括 3 項同步順鉑/依託泊苷-放療組，優勢比 1.95 (SS)
  • 結果 (2 年)：2 年總生存率，早期放療組優勢比 1.60 (SS)，不包括分段放療組，2 年總生存率優勢比 1.78 (SS)，同步順鉑/依託泊苷-放療組優勢比 1.81 (SS)
  • 結論：早期放療可以將 2 年生存率提高約 80%

• 2001 年 PMID 16505424 2006 年 — "化療第一天到胸部放療最後一天的時間間隔是限期小細胞肺癌生存率最重要的預測指標。" De Ruysscher D 等。J Clin Oncol。2006 年 3 月 1 日；24(7)：1057-63。
  • 4 項 III 期研究 (Murray, Jeremic, Turrisi, Takada)；評估 "治療開始 - 放療結束" 時間間隔 (SER)
  • SER 是結果最重要的預測指標；如果 SER < 30 天，5 年總生存率提高 20%

隨機對照證據

• 倫敦肺癌組 (1993-1999) -- 第 3 周放療 vs 第 15 周放療
  • 隨機對照試驗。325 名患者。試圖複製 NCIC 研究。環磷醯胺 + 阿黴素 + 長春新鹼交替使用順鉑 + 依託泊苷，每種方案各進行 3 個週期。放療劑量為 40 Gy/15 次，3 周內完成。第 1 組) 第 3 周進行 40/15 胸部放療，第 2 組) 第 15 周進行 40/15 胸部放療。如果治療後頭部 CT 檢查結果呈陰性，則進行 25/10 的預防性腦照射
  • 2006 年 PMID 16921033 — "限期小細胞肺癌聯合治療中的早期放療 vs 延遲放療：一項倫敦肺癌組多中心隨機對照臨床試驗和薈萃分析。" (Spiro SG 等，J Clin Oncol。2006 年 8 月 20 日；24(24)：3823-30.)
    • 結果：早期放療組中位總生存期 14 個月，延遲放療組為 15 個月 (NS)。早期放療組完成所有化療週期的比例為 69%，延遲放療組為 80% (NS)
    • 結論：早期胸部放療沒有生存優勢

• 日本 JCOG 9104 (1991-1995) -- 第 1 周放療 vs 第 10 周放療
  • 隨機對照試驗。231 名患者。所有患者均接受 4 個週期的順鉑 80 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 化療。隨機分為：第 1 組) 同步放療 45/30 BID，從第 2 天開始，第 2 組) 序貫放療 45/30 BID，根據預處理體積進行。如果達到完全緩解/近似完全緩解，則進行 24/16 BID 的預防性腦照射
  • 2002 年 PMID 12118018 — "關於限期小細胞肺癌同步放療 vs 序貫放療聯合順鉑和依託泊苷的 III 期研究：日本臨床腫瘤協作組研究 9104 的結果。" (Takada M 等。J Clin Oncol。2002 年 7 月 15 日；20(14)：3054-60.)
    • 結果：3 年總生存率，同步放療組為 30%，序貫放療組為 20% (NS)；5 年總生存率為 24% 對比 18% (NS)。調整後，同步放療組死亡風險比為 0.7 (SS)。腦轉移發生率，同步放療組為 19%，序貫放療組為 27% (無 P 值)
    • 結論：提示同步化療-放療可能有利

• 克魯舍瓦茨，南斯拉夫 (南斯拉夫)(1988-1992) -- 第 1 周放療 vs 第 6 周放療
  • 隨機對照試驗。107 名患者接受 ACC 高頻放療 (54 Gy，1.5 Gy/次 BID)，與卡鉑/依託泊苷 (C/E) 同步進行，隨機分為以下兩組：
    • (1) 初始 ACC 高頻放療：同步化療-放療 (第 1-4 周) --> 鞏固順鉑/依託泊苷 (P/E) x 4，或
    • (2) 延遲 ACC Hfx RT: 誘導 P/E x 2 --> 同時化療-放療 (第 6-9 周) --> 強化 P/E x 2
  • 1997 PMID 9060525 -- “初始加速超分割放射治療和同時化療在侷限性小細胞肺癌中的對比：一項隨機研究。” (Jeremic B, J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):893-900.)
    • 中位生存期：34 個月 vs. 26 個月 (p=0.052)，5 年 OS 30% vs. 15% (p=0.03)。1 組的 LRFS 顯著更高。毒性相當
    • 結論：與延遲放療相比，初始胸部同時 ACC HFX 放療聯合化療，LC 和生存期更好
  • 2007 PMID 17306936 -- “間歇時間對侷限性小細胞肺癌放射化療患者區域性腫瘤控制的影響。” (Jeremic B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jun 1;68(2):426-32.)
    • 未隨機化；子集分析。比較短 (4.5-5.0) vs. 長 (5.5-6.0) 間歇時間
    • 無差異。 “早期放療” 組無差異； “晚期放療” 組有趨於顯著的趨勢

• 加拿大 NCI (1985-1988) -- 放療第 3 周 vs 第 15 周
  • 隨機化。308 例侷限性小細胞肺癌患者。均接受 CAV (環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼) x 3 交替 EP (依託泊苷、順鉑) x 3，每 3 週一次。1 組) 早期胸部放療至 40/15 與第 2 個化療週期同時進行 (第一個 EP 週期；第 3 周) vs 2 組) 晚期胸部放療與最後一個 EP 週期同時進行 (第 15 周)。無進展疾病患者進行 PCI。
  • 1993 PMID 8381164 — “胸部放療時間對侷限性小細胞肺癌綜合治療的重要性。加拿大國立癌症研究所臨床試驗組。” (Murray N 等人。J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):336-44.) 中位隨訪 5 年
    • 結果：3 年 PFS 早期 TRT 26% vs 晚期 TRT 19% (SS)。3 年 OS 30% vs 21% (SS)，5 年 OS 20% vs 11%。孤立性胸部復發 19% vs 15% (NS)，胸部復發 (孤立性 + 其他部位) 30% vs 30%。
    • 腦轉移：PCI 之前，早期 TRT 4% vs 晚期 RT 9% (NS)，PCI 之後 13% vs 19% (NS)，總腦轉移 18% vs 28% (SS)
    • 結論：早期進行胸部放療優於晚期胸部放療

• 丹麥 (1981-1989) -- 放療第 1 周 vs 放療第 18 周
  • 隨機化。199 例侷限性小細胞肺癌患者。化療順鉑/依託泊苷 x 3 個週期和環磷醯胺、阿黴素和長春新鹼 x 6 個週期。1 組) 初始胸部放療第 1 周 vs 2 組) 晚期胸部放療第 18 周。放療分次 22.5/11 - 21 天化療 - 22.5/11。1984 年為所有患者新增 PCI 25/11
  • 1997 PMID 9294465 -- “侷限性小細胞肺癌化療聯合初始 vs 晚期胸部照射的隨機研究。奧胡斯肺癌組。” (Work E, J Clin Oncol. 1997 Sep;15(9):3030-7.)
    • 結果：2 年 OS 初始 TRT 20% vs 晚期 TRT 19% (NS)。2 年區域性控制 72% vs. 68% (NS)。2 年腦轉移 19% vs 13% (NS)
    • 結論：胸部放射治療的時間安排不影響野內復發、CNS 復發或總生存期

• CALGB 8083 -- 放療第 1 周 vs 第 9 周 vs 僅化療
  • 隨機化。399 例侷限性小細胞肺癌患者。化療環磷醯胺 + 依託泊苷 + 長春新鹼 (後來用阿黴素代替依託泊苷)。1 組) 第 1 天胸部放療 vs 2 組) 第 64 天胸部放療，或 3) 僅化療。放療劑量 40 Gy + 10 Gy 加強。PCI 至 30 Gy。
  • 1998 PMID 9667265 — “胸部放射治療加化療治療小細胞肺癌：癌症和白血病組 B 研究 8083 的更新。” (Perry MC 等人。J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2466-7.)
    • 結果：早期 TRT 中位 OS 13 個月 vs 晚期 TRT 15 個月 vs 僅化療 14 個月 (NS)。兩個放療組的臨床失敗時間無差異。
  • 結論：早期和晚期胸部放療之間沒有差異
  • 1987 PMID 3029592 -- “侷限性小細胞肺癌的化療，有或沒有放療。” (Perry MC, N Engl J Med. 1987 Apr 9;316(15):912-8.)
    • 結果：兩種放療方案在胸部控制、PFS 和 OS 方面均有顯著獲益
    • 結論：新增放療可改善生存期

治療技術

野設計

來自 INT-0096 的野：大體瘤、雙側縱隔淋巴結、同側肺門。無鎖骨上淋巴結。下端延伸至隆突下方至少 5 cm 或肺門。1-1.5 cm 邊緣。脊髓限制為 36 Gy。在第 2 和第 3 周的下午治療期間使用偏離脊髓的斜野。

誘導前 vs. 誘導後體積

• NCCTG；1999 (1990-1996) PMID 10561342 — “侷限性小細胞肺癌患者，兩次每天分次放療與一次每天放療的 III 期對比。” (Bonner JA, J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2681-91.)
  • 檢視下方完整試驗細節。 隨機放療 50.4/28 vs. 分次放療 24/16 BID + 24/16 BID。化療後體積放療靶點
  • 結果：儘管是化療後體積，但 92% 的胸部失敗仍然在野內

• Mayo；1994 (1982-1990) - PMID 8120547 — “侷限性小細胞肺癌：胸腔內復發模式及其對胸部放射治療的意義。” (Liengswangwong V, J Clin Oncol. 1994 Mar;12(3):496-502.)
  • 回顧性。59 例患者。比較 28 例 (化療後體積) vs 31 例 (化療前)。化療和放療順序相同。
  • 邊緣失敗或治療野外失敗無差異。

• SWOG 7924 (1979-1982)
  • 隨機對照試驗，2 次隨機化。466 名限期小細胞肺癌患者。誘導化療（VMV-VAC），然後
    • 如果達到完全緩解 (33%)：隨機分為第 1 組) 胸部放療或第 2 組) 環磷醯胺。放療分段進行，18/10 大野 (包括上腔靜脈) + 30/12 小野 (2 釐米邊緣)，在誘導前或誘導後進行。
    • 如果達到部分緩解/穩定病灶 (58%)：隨機分為第 1 組) 大野 (誘導前) 放療或第 2 組) 小野 (誘導後) 放療。放療分段進行，18/10 + 30/12。根據胸片進行計劃
  • 1987 年 PMID 3031226 -- "限期小細胞肺癌的多模式治療：一項關於誘導聯合化療是否與胸部放療同時進行的隨機研究；以及在部分緩解患者中進行大視野放療還是小視野放療：一項西南腫瘤協作組研究。" (Kies MS, J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4)：592-600.)
    • 完全緩解結果：胸部放療組總生存率 17%，無放療組為 24% (NS)；區域性複發率 56% 對比 90% (SS)
    • 部分緩解/穩定病灶結果：大視野放療組中位總生存期 12 個月，小視野放療組為 11 個月 (NS)
    • 毒性：大視野放療組嚴重/致命性骨髓抑制率 18%，小視野放療組為 8%
    • 結論：如果誘導後達到完全緩解，放療可以改善區域性控制，但對生存率沒有影響。如果誘導後達到部分緩解，視野大小沒有差異

選擇性淋巴結照射

• 馬斯特裡赫特；2010 (荷蘭)(2004-2006) PMID 19782478 --“侷限性小細胞肺癌基於 (18)FDG-PET 掃描的選擇性淋巴結照射：一項前瞻性研究。” (van Loon J 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):329-36.)
  • 前瞻性，60 例 LS-SCLC 患者接受化療 (卡鉑/依託泊苷)、胸部放療 (45 Gy BID fx's) 和 PCI。
  • 主要 GTV 僅基於 CT 發現；如果進行誘導化療，則使用化療後體積。淋巴結 GTV 基於化療前 PET。無 ENI。
  • PET vs. 僅 CT 淋巴結分期結果差異 30%；15% 患者在 PET 上發現更多淋巴結分期，而 13% 患者在 PET 上發現更少。
  • 2 例患者 (3%) 出現孤立性區域性失敗。中位 OS 19 個月。
  • 結論：與該組使用基於 CT 的選擇性淋巴結放療的經驗 (11%，見下文) 相比，基於 PET 的選擇性淋巴結放療導致孤立性淋巴結失敗率較低 (3%)。

• Masstricht；2006 (荷蘭)(2002-2004) PMID 16949169 -- “侷限性小細胞肺癌患者基於 CT 掃描省略選擇性淋巴結照射：一項 II 期試驗。” (De Ruysscher D, Radiother Oncol. 2006 Sep;80(3):307-12. Epub 2006 Sep 1.)
  • II 期。27 例 LS-SCLC 患者。CT 分期。IFRT 45/30 BID (校正) 與卡鉑 AUC 5/依託泊苷 120 mg/m2 同時進行 (在第一個週期開始)。靶點：原發腫瘤 (PTV = GTV + 1.5 cm) 和 LN+ (PTV = GTV + 1.0 cm) 在治療前 CT 上，未評估腫瘤運動。PCI 25/10 或 26/18。中位隨訪 1.5 年
  • 結果：中位 OS 21 個月，中位 PFS 16 個月。LR 26%，孤立性淋巴結失敗 11% (所有同側 SCV)
  • 毒性：急性 G3 食管炎 30%
  • 結論：孤立性淋巴結失敗率高於預期，急性食管炎相當。IFRT 應僅在方案中使用

• 荷蘭 NCI；2006 (荷蘭)(1999-2001) -- “侷限性小細胞肺癌的同步化療 (卡鉑、紫杉醇、依託泊苷) 和受累野放射治療：一項荷蘭多中心 II 期研究。” (Baas P, Br J Cancer. 2006 Mar 13;94(5):625-30.)
  • II 期。因取得積極經驗而提前停止。37 例 LS-SCLS 患者。CT 分期。化療紫杉醇 200 mg/m2、卡鉑 AUC 5、依託泊苷 100 mg。IFRT 45/25 QD。靶點：原發腫瘤、LN+ 短軸 >=1 cm 在化療 1 個週期後的計劃掃描中。放療在第 2 個化療週期後開始。PCI 30/12 或 20/15
  • 結果：中位 OS 19 個月，5 年 OS 27%。野內復發 16%，遠處復發 51%，區域性 (選擇性 LN) 失敗子集未報告
  • 嚴重毒性：血液學 57%，食管炎 27%，肺炎 6%，呼吸困難 19%，嗜睡 22%
  • 結論：化療聯合同步 IFRT 有效
  • 評論 PMID 17595661 (更新資料，2007)：選擇性淋巴結失敗 5% (1 個同側 SCV，1 個肺門)。野內失敗 24%。與 De Ruyscher 上述研究 (PMID 16949169) 相比，放療強度較低，因此有可能野內失敗發生在淋巴結失敗之前。尚不清楚為什麼他們的失敗僅發生在 SCV 區域

超分割

原理：小細胞肺癌對放射敏感，在劑量反應曲線中肩部較小。劑量限制毒性為 3 周內 45 Gy BID，或 5 周內 61.2 Gy QD/BID 與順鉑/依託泊苷同時進行。

• CONVERT (2008-2013) -- BID 45 Gy 或 QD 放療 66 Gy
  • 首字母縮略詞：Concurrent ONce-daily VErsus twice-daily RadioTherapy
  • 方案：PMID 26792218 (補充資料 4 中的放療技術和限制)
  • 547 例 LS-SCLC 患者。化療放療，劑量為 45 Gy (1.5 BID) 或 66 Gy (2 Gy QD)。從第 2 個順鉑/依託泊苷週期開始。無 ENI。+PCI 由醫生決定。優越性試驗。
  • 2017 PMID 28642008 — "侷限期小細胞肺癌患者同步一次每日與兩次每日放化療 (CONVERT)：一項開放標籤、三期、隨機、優效性試驗。" (Faivre-Finn C, Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-25.)
    • 中位隨訪 45 個月。中位 OS 為 30 個月（BID）與 25 個月（QD），NS。2 年 OS 為 56% 與 51%（NS）。
    • 毒性：大多數毒性相似。BID 組中度 4 中性粒細胞減少症更嚴重。食管炎或肺炎無差異。
    • 結論："同步兩次每日和一次每日放化療的生存結局沒有差異......由於該試驗旨在顯示一次每日放療的優效性，並且沒有足夠的效力來顯示等效性，這意味著兩次每日放療應繼續被視為該環境中的標準治療方法。"
  • 2024 PMID 38521132 -- "侷限期小細胞肺癌同步一次每日或兩次每日放化療後的長期結局：來自 CONVERT 試驗的簡要報告" (Walls GM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024 Aug 1;119(5):1386-1390. doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.02.063. Epub 2024 Mar 21.) 中位隨訪 6.7 年
    • 結局：中位 OS QD 為 25 個月，BID 為 30 個月（NS）。PS 和體積狀態在 MVA 上改善了生存率
    • 毒性：BID 較差，但兩組均較低。完成率分別為 98% 與 83%
    • 結局：每日治療並不優於 BID，因此 45 BID 應保持為標準治療方案

• RTOG 97-12 (1998-2002) 方案 PMID 15890573 -- "侷限期小細胞肺癌患者同步化療劑量遞增胸部放療的一期研究：放射治療腫瘤學組 (RTOG) 方案 97-12 報告。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):342-50.)
  • 一期。64 名患者。同步化療-RT 劑量遞增。RT 從第 1 天開始，最初以 QD 給藥，然後以 BID 給藥，以將治療時間控制在 5 周內。劑量 50.4 -> 54.0 -> 57.6 -> 61.2 -> 64.8 Gy。化療為順鉑/依託泊苷
  • 結局：MTD 為 61.2 Gy；64.8 Gy 組的 3/5 名患者發生急性 3 級食管炎。18 個月生存率為 50.4 Gy 組為 25%，61.2 Gy 組為 82%
  • 結論：這種加速 RT 與同步 PE 的 MTD 為 5 周內 61.2 Gy

• NCCTG (1990-96) -- 晚期 50.4 QD 與 48/32 分次 BID
  • 隨機化。262 名 LS-SCLC 患者。誘導順鉑/依託泊苷 x3 個週期，RT 從第 4 個週期開始。臂 1) 常規 RT 50.4/28 與 2) 分次 BID 48/32（Mayo 方案），每個在 5.5 周內完成。PCI 為 30 Gy/15 次
  • 1999 PMID 10561342 — "侷限期小細胞肺癌患者兩次每日分次照射與一次每日照射的 III 期比較。" Bonner JA 等人。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2681-91.
    • 區域性進展、總體進展或生存率無差異。BID 組食管炎發生率較高。
  • 2004 PMID 15234027 — "比較侷限期小細胞肺癌一次每日放療與兩次每日放療的 III 期試驗的長期結果。" (Schild SE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):943-51.) 中位隨訪 7.4 年
    • 結局：中位 OS QD 為 1.7 年，BID 分次為 1.7 年（NS）；3 年 OS 為 29% 與 34%（NS）。進展、胸腔內失敗、野內失敗（41% 與 42%）或遠處失敗無差異。
    • 毒性：3 級以上食管炎 5% 與 12%；其他方面可比
    • 結論：當 RT 與第 4 個週期的化療一起進行時，BID RT 不會提高生存率。
  • 注意：BID 分次方案（5-1/2 周）與 Turrisi BID 方案（3 周）不同。QD/50.4 Gy 組的中位 OS 和 5 年 OS 為 20.6 個月/21%，而 Turrisi 隨機試驗（45 Gy，BID，3 周）中的 BID 組為 23 個月/26%——但這些試驗不能直接比較。

• ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815 (1989-1992) -- 早期 45 Gy QD 與 45 Gy BID
  • 隨機化。417 名 LS-SCLC 患者（胸腔積液、對側肺門/SCV 排除）。臂 1) RT 45/25 @1.8 Gy QD，5 周內完成，與臂 2) RT 45/30 @1.5 Gy BID，3 周內完成。RT 從化療第 1 天開始；順鉑 60 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 (EP) Q3W 4 個週期。RT 野包括雙側縱隔、同側肺門。下緣在 carina 下方 5 cm 或包括肺門。禁止選擇性同側 SCV。對於 CR 患者，化療後進行 PCI 25/10
  • 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "與順鉑和依託泊苷同步治療的侷限期小細胞肺癌中，兩次每日胸部放療與一次每日胸部放療的比較。" (Turrisi AT 等人。N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.) 中位隨訪 8 年
    • 結局：中位 OS QD 為 1.6 年，BID 為 1.9 年（SS）；2 年 OS 為 41% 與 47%；5 年 OS 為 16% 與 26%。區域性失敗 QD 為 52%，BID 為 36%（p=0.06）
    • 毒性：3 級食管炎 QD 為 11%，BID 為 27%，4 級食管炎無差異
    • 結論：生存率超過了以往任何隨機試驗。QD 與 BID 在 2 年時存在微小差異，但在 5 年時提高了 10%。
  • 評論：這不是一次每日與兩次每日的比較，因為生物有效劑量並不等效。45 Gy BID 接近大約 60 Gy QD，這是當前一次每日 RT 的“標準”劑量（60-66 Gy）。然而，在試驗進行時，40-50 Gy QD 是標準劑量

• Mayo；1996 PMID 8610649 — "小細胞肺癌的輸注順鉑化療和超分割胸部放療。" (Frytak S, Am J Clin Oncol. 1996 Apr;19(2):193-8.)
  • 二期。60 名患者，29 名 LS-SCLC。輸注環磷醯胺、依託泊苷和順鉑 (CEPi)。超分割分次 RT 48/32 在第 4-5 個週期（修改後的 MGH H&N 方案）開始，以 1.5 Gy BID 分別給予 24/16 次，間隔 2 周。RT 野為化療後體積，GTV + 2cm + 區域淋巴結
  • 結局：中位 OS 為 2.2 年，2 年 OS 為 55%
  • 結論：治療 SCLC 安全有效的方法

連續與交錯分次 RT

• EORTC LCCG (1989-1995) -- 連續 RT 50/20 與 交錯分次 RT 12.5/5 x4
  • 隨機化。349 名患者。化療為環磷醯胺、阿黴素和依託泊苷 (CDE)。臂 1) 連續 RT 50/20 從第 13-19 周開始，與臂 2) 交錯分次 RT 50/20 在第 5、9、13 和 17 周進行，@ 12.5/5
  • 1997 PMID 9256127 -- "侷限期小細胞肺癌患者交替與順序放療/化療的隨機試驗：歐洲腫瘤研究與治療組織肺癌協作組研究。" (Gregor A, J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2840-9.)
    • 結局：3 年 OS 連續組為 15%，交錯組為 12%（SS）。區域性復發無差異
    • 毒性：3-4 級中性粒細胞減少症 連續組為 77%，交錯組為 90%（SS）；毒性影響了治療劑量的遞送，導致連續組的完全 RT 遞送率為 93%，交錯組為 77%（SS）。
    • 結論：交錯方案並不優於連續方案；血液毒性影響了治療劑量的遞送

• 維克森林 (1987-1992) -- 連續 RT 50/25 與 分次 RT 25/10 + 25/10
  • 隨機化。114 名患者。臂 1) 連續 RT 50/25 在化療週期 1-2 期間進行，與臂 2) 分次 RT 25/10 + 25/10 在化療週期 1-3 期間進行。化療為順鉑/依託泊苷週期 1、2 和 5 + 環磷醯胺/長春新鹼/阿黴素週期 3、4 和 6。CR 後進行 PCI
  • 2005 PMID 15845179 -- "侷限期小細胞肺癌分次胸部放療與連續胸部放療：一項隨機 III 期試驗的最終報告。" (Blackstock AW, Clin Lung Cancer. 2005 Mar;6(5):287-92.) 中位隨訪 1.2 年
    • 結局：5 年 OS 連續組為 18%，分次組為 17%（NS）；失敗模式無差異
    • 毒性：3 級以上食管炎 連續組為 9%，分次組為 4%
    • 結論：交錯分次 RT 不優於連續 RT

劑量遞增

• CALGB 39808 (1999-2000) PMID 15145163 -- "侷限期小細胞肺癌患者與化療同步進行 70 Gy 胸部放療是可行的：癌症和白血病組 B 研究 39808 分析。" (Bogart JA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jun 1;59(2):460-8.)
  • 二期。63 名患者。誘導化療（紫杉醇 + 託泊替康）x2 個週期，隨後進行同步化療-RT。RT 70/35（未校正，指定到等中心）。野包括車站 3、4、7 和 5、6（左側至 44 Gy），然後 PTV = GTV + 肺門淋巴結 + 1cm。化療為卡鉑 AUC 5，依託泊苷。對於 CR/PR 患者提供 PCI
  • 結局：中位 OS 為 1.9 年
  • 毒性：90% 的患者繼續進行 TRT。3 級以上吞嚥困難 16%。1 例治療相關死亡
  • 結論：可以安全地進行 70 Gy QD；初步療效令人鼓舞

• CALGB；1998 (1989-1994) PMID 9817271 -- "確定與同步化療同步進行的標準每日和超分割加速兩次每日照射方案中最大耐受劑量的一期研究。" (Choi NC, J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3528-36.)
  • 一期，劑量遞增。50 名患者。RT 初始體積 40 Gy，增加增量，以 QD 或 BID 方式遞送。化療為順鉑/環磷醯胺/依託泊苷 (PCE) x3 + 順鉑/依託泊苷 x2。RT 從第 4 個週期開始
  • 遞增：BID RT 的 MTD 為 3 周內 30 個劑量 45 Gy。QD RT 的 MTD 為 7 周內 35 個劑量 >70 Gy。
  • 結局：2 年 OS BID 為 52%，QD 為 54%
  • 結論：確定了 BID 和 QD 同步 RT 的 MTD

當前試驗

• CALGB 30610 / RTOG 0538 NCI 連結 方案
  • 隨機化，3 個臂。臂 1) 45/30 BID 與 臂 2) 70/35 QD 與 臂 3) 61.2/34 QD->BID。同步順鉑/依託泊苷

• RTOG 06-23 - II 期臨床試驗。與 RTOG 02-39 相同的方案（RT 61.2 Gy/5 周 + 順鉑/依託泊苷），並使用生長因子支援。在招募到目標患者的 5/44 後，該試驗已終止。

• RTOG 02-39 (2003-2006) 方案 (PDF) - 一項針對侷限性小細胞肺癌患者，採用加速高劑量胸部放射治療聯合同步化療的 II 期研究
  • RT: 61.2 Gy，5 周內完成（同步增強）。同步化療：從第一天開始。順鉑 + 依託泊苷 q3 周 x 2 個週期。第二個週期在 BID RT 開始前一天開始。輔助化療：2 個週期順鉑 + 依託泊苷。如果達到 CR，則按照 RTOG 02-12 方案進行 PCI
  • 初步結果（來自 RTOG 0623 方案）：72 名患者。3 級食管炎 16%，3-4 級血液毒性 90%，2 例死亡。因此，啟動了 RTOG 06-23，並提供生長因子支援

上腔靜脈綜合徵

• 欲瞭解更多資訊，請參閱 上腔靜脈綜合徵頁面

• 倫敦，1983 年 (英國) PMID 6310812 -- “支氣管小細胞癌上腔靜脈阻塞的聯合化療治療，包括放射治療和不包括放射治療。(Spiro SG，Thorax. 1983 Jul;38(7):501-5.)
  • 隨機對照。366 名 SCLC 患者參加試驗，其中 37 名出現上腔靜脈阻塞。9 名患者在化療期間復發，未進行隨機分組。接受化療 x4 個週期，然後隨機分組為接受或不接受 RT，之後再進行 8 個週期的化療。
  • 結果：化療 x4 個週期後，21/37 (57%) 上腔靜脈症狀達到 CR。中位 OS 相同。
  • 結論：單獨化療對上腔靜脈有效；如果在 12 周的化療後進行 RT，則不會帶來益處。