放射腫瘤學/小細胞肺癌/侷限期

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侷限期小細胞肺癌

治療概述

早期階段最初採用手術治療；然而，一項 MRC 試驗表明，在可手術患者中，根治性放射治療比手術提供更好的生存率。同時，全身化療也相當有效。
兩項獨立的薈萃分析，使用兩種不同的技術，均於 1992 年發表，表明將胸部放射治療新增到全身化療中可以提高生存率。死亡風險降低了 17%，2 年時的絕對獲益約為 5%。聯合治療成為標準治療方法。然而，放射治療劑量、持續時間和時機尚未確定。
放射治療劑量演變
- 大多數歷史試驗（以及薈萃分析中審查的那些試驗）中使用的劑量為 40-50 Gy QD，基於顯示小細胞放射敏感性的放射生物學資料。
- 一項組間試驗 (INT-0096) 顯示超分割有顯著益處，比較了標準的 5 周 45 Gy QD 與 3 周 45 Gy BID。5 年時的生存優勢為 10%，區域性控制率提高。然而，3 級食管炎很顯著（27%）。
- RTOG 97-12 是一項超分割劑量遞增研究，在 5 周內 QD/BID 給藥的情況下，MTD 達到 61.2 Gy。RTOG 02-39 證實了其可行性。該方案是當前 III 期 CALGB 試驗的一個分支。
- CALGB 評估了 QD 劑量遞增，在 70/35 時未達到 MTD。CALGB 39808 證實了同步 70 Gy QD 的可行性。該方案是當前 III 期 CALGB 試驗的另一個分支。
- 正在進行的 CALGB 30610 試驗正在評估 45 Gy BID（INT-0096）的對照組與超分割 61.2/25 組（RTOG 97-12）和高劑量 70/35 組（CALGB 39808）的療效，所有組均同步使用順鉑/依託泊苷。

共識指南

美國放射學會™ 侷限期小細胞肺癌放射治療適宜性使用標準 2020
- 2020 PMID 33166720 -- Chun SG 等人，J Thorac Oncol
- 多學科專家小組對特定侷限期小細胞肺癌變異的循證指南進行評分
- 結論
- 不可切除的 LS-SCLC 應接受同步化療，放射治療每天一次或兩次。
- 對於無法手術的 T1-T2N0 LS-SCLC，同步放化療或立體定向放射治療 (SBRT) 後輔助化療都是合理的治療選擇。
- LS-SCLC 放化療反應後，腦部預防性全腦照射 (PCI) 仍然推薦。
- 目前，不應在臨床試驗之外常規使用海馬體迴避和 PD-1/PD-L1 導向免疫治療的 PCI。

手術 vs 放射治療

LCSG 832 -- 誘導 + 手術 + 放射治療 vs 誘導 + 放射治療
- 隨機。328 人註冊，146 人隨機分組。小細胞肺癌，侷限期（不包括 SCV+ 和陽性胸腔積液），誘導後可切除的疾病。誘導化療環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼 x5 個療程。如果 CR/PR（66%），隨機分組到第 1 組）手術 vs 第 2 組）不手術。所有患者隨後接受胸部放射治療 50/25 和 PCI 30/15。
- 1994 PMID 7988254 -- “一項前瞻性隨機試驗，旨在確定在小細胞肺癌對聯合化療反應後，殘餘病灶手術切除的益處。”（Lad T，Chest。1994 年 12 月；106（6 補充）：320S-323S。）
  - 結果：pCR 19%。2 年 OS 20% vs 20%（NS）。所有患者的中位 OS 為 12 個月，隨機分組患者為 16 個月。
  - 結論：結果不支援在多模式治療中增加肺切除術。

MRC -- 手術 vs 初始放射治療
- 隨機。144 例支氣管小細胞或燕麥細胞癌患者。在支氣管活檢中診斷，並認為可手術。第 1 組）手術 vs 第 2 組）初始放射治療。48% 的患者完全切除；85% 的患者接受根治性放射治療。
- 5 年；1969 PMID 4184834 -- “支氣管小細胞或燕麥細胞癌原發治療中手術和放射治療比較試驗的 5 年隨訪。”（Miller AB，Lancet。1969 年 9 月 6 日；2（7619）：501-5。）
  - 結果：手術組中位 OS 為 6 個月，放射治療組為 9 個月（SS）；手術組 2 年 OS 為 4%，放射治療組為 10%，5 年為 1% vs 4%（手術組的 1 位倖存者未接受手術，但接受了放射治療）。
  - 結論：對於可手術患者，根治性放射治療比手術具有更好的生存率。
- 10 年；1973 PMID 4123619 -- “支氣管原發治療中手術和放射治療比較試驗的 10 年隨訪。”（Fox W，Lancet。1973 年 7 月 14 日；2（7820）：63-5。）
  - 結果：手術組中位 OS 為 6 個月，放射治療組為 10 個月（SS）；10 年 OS 為 0% vs 4%。
  - 結論：對於可手術患者，根治性放射治療比手術提供更好的生存率。

化療 +/- 放射治療

薈萃分析

Pignon；1992 PMID 1331787 — “小細胞肺癌胸部放射治療的薈萃分析。”（Pignon JP，N Engl J Med。1992 年 12 月 3 日；327（23）：1618-24。）
- 13 項試驗。2103 名侷限期患者。排除廣泛期患者。比較了單獨化療 vs 化療 + 胸部放射治療。倖存者中位隨訪時間為 3.6 年。
- 結果：化療 + 放射治療組的死亡風險為 0.86（SS），對應於死亡率降低 14%。單獨化療組的 3 年 OS 為 9%，化療-放射治療組為 14%（SS），絕對獲益為 5.4%。沒有顯示出早期和晚期胸部放射治療之間的差異。
- 結論：胸部放射治療可以適度提高接受化療的 LS-SCLC 患者的生存率。
- 評論：化療方案為環磷醯胺為基礎或阿黴素為基礎；未使用順鉑 + 依託泊苷，而順鉑 + 依託泊苷是現代的標準治療方案。

Warde；1992 - PMID 1316951 — “胸部照射是否能改善侷限期小細胞肺癌的生存率和區域性控制？一項薈萃分析。”Warde P 等人。J Clin Oncol。1992 年 6 月；10（6）：890-5。
- 在侷限性小細胞肺癌中，將放射治療新增到化療中是否能改善生存率和區域性控制？
- 薈萃分析。11 項隨機試驗。2 年 OS 的優勢比為 1.53（RT 有益）；2 年生存率提高了 5.4%。LC 的 OR 為 3.02，提高了 25.3%。治療相關死亡率增加了 1.2%。

同步化療 +/- RT

單純化療不進行 RT 會導致 75-90% 的患者出現肺部復發。新增 XRT 可將肺部複發率降至 30-60%。
順鉑 + 依託泊苷 (PE) 是現代的標準治療方案。它在 1970 年代被引入，並在 1980 年代初成為主要治療方法。優點是 PE 可以與全劑量胸部 RT 同步進行，毒性低於舊的阿黴素或環磷醯胺方案。

CALGB，1987 - PMID 3029592 — "化療與或不與放射治療聯合治療侷限性小細胞肺癌。 "Perry MC 等人。新英格蘭醫學雜誌。1987 年 4 月 9 日；316(15):912-8。
- 隨機。改善了總體生存率。

SWOG 8269 (1985-1986)
- II 期，非隨機。114 例患者。3 個週期的 PEV 誘導化療（順鉑、依託泊苷、長春新鹼）。隨後進行 45 Gy 的 RT（1.8 Gy/次）與 2 個週期的 VCR、MTX、依託泊苷、阿黴素和環磷醯胺同步進行。在第 3 個誘導化療週期進行 PCI - 15 次治療 30 Gy。
- 3 年；1990 年 PMID 2159055 — "侷限性小細胞肺癌同步化療/放射治療：西南腫瘤組研究。" （McCracken JD 等人。J Clin Oncol。1990 年 5 月；8(5):892-8。）
- 13 年；2001 年 PMID 11551416 — "西南腫瘤組 8269 的 10 年隨訪：侷限性小細胞肺癌同步順鉑-依託泊苷和每日胸部放射治療的 II 期試驗。" （Thomas CR Jr，肺癌。2001 年 8-9 月；33(2-3):213-9。）最小 F/U 13 年
  - 結果：5 例患者存活且無進展。在死於疾病的患者中，肺部復發佔 24%，遠處轉移佔 35%，肺部復發 + 遠處轉移佔 25%。肺部復發作為任何原因的失敗佔 49%。5 年 OS 為 26%，10 年為 11%。
  - 結論：長期存活者很少。即使在 10 年後，復發也持續存在。

NCDB 分析 2018 年（2004-2013 年）PMID 29302695 PMID 30073269 -- "侷限性小細胞肺癌聯合治療的障礙。" （Pezzi TA 等人，JAMA Oncology 2018）
- 分析了 NCDB 中 70,247 例患有 IASLC 定義的侷限性小細胞肺癌的患者。
- 初始治療：55.5% 化療 + 放射治療，20.5% 單純化療，3.5% 單純放射治療，以及 20.0% 未進行化療/放射治療。
- 中位生存期：化療 + 放射治療 18.2 個月，單純化療 10.5 個月，單純放射治療 8.3 個月，未進行化療/放射治療 3.7 個月。
- 美國政府保險（醫療保險/醫療補助）與生存率較差和放射治療可能性較低相關。
- 學術中心比其他實踐環境中的生存率更高。
- 結論：NCDB 中記錄的大部分患者在侷限性小細胞肺癌的初始治療中沒有接受放射治療或化療，這與生存率差相關。

誘導化療 +/- RT

SWOG 7924 (1979-1982)
- 隨機，2 次隨機。466 例患有 LS-SCLC 的患者。誘導化療（VMV-VAC），然後
  - 如果為 CR（33%）：隨機分配到第 1 組）胸部 RT 或第 2 組）環磷醯胺。RT 分為兩階段 18/10 大視野（包括 SCV）+ 30/12 小視野（2 釐米邊緣），進行誘導前或誘導後照射。
  - 如果為 PR/SD（58%）：隨機分配到第 1 組）大範圍（誘導前）RT 或第 2 組）小範圍（誘導後）RT。RT 分為兩階段 18/10 + 30/12。根據胸片進行計劃。
- 1987 年 PMID 3031226 -- "侷限性小細胞肺癌的多模式治療：一項隨機研究，研究了誘導聯合化療與或不與胸部放射治療聯合治療完全緩解患者；以及在部分緩解患者中研究了廣視野與小視野放射治療：一項西南腫瘤組研究。" （Kies MS，J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4):592-600。）
  - CR 結果：胸部 RT 的 OS 為 17%，而無 RT 為 24%（NS）；LR 為 56%，而無 RT 為 90%（SS）。
  - PR/SD 結果：廣視野 RT 的中位 OS 為 12 個月，而小視野 RT 為 11 個月（NS）。
  - 毒性：廣視野嚴重/致命性骨髓抑制 18%，而小視野為 8%。
  - 結論：如果誘導後為 CR，RT 可改善區域性控制，但對生存率沒有影響。如果誘導後為 PR，視野大小沒有區別。

RT 和化療的時間安排

薈萃分析

2007 年 PMID 17513057 -- "侷限性小細胞肺癌患者胸部放射治療時間：一項隨機對照試驗的系統綜述和薈萃分析。" （Pijls-Johannesma M，癌症治療綜述。2007 年 8 月；33(5):461-73。2007 年 5 月 21 日線上發表。）
- 7 項隨機試驗：2 年 OS 無差異，5 年 OS 無差異。
- 5 項隨機試驗（同步順鉑方案化療）：如果早期 RT，2 年 OS 更好（HR 0.73，SS），5 年 OS 也更好（HR 0.65，SS）。如果 RT 在化療開始後 30 天內開始，則有益。如果 RT 總時間 < 30 天，則有額外益處。
- 結論：在鉑類方案化療中，化療開始後 30 天內進行 RT 更好，RT 持續時間 < 30 天更好。

2006 年 PMID 16344277，2006 年 — "侷限性小細胞肺癌患者胸部放射治療時間安排的隨機對照試驗的系統綜述和薈萃分析。" （De Ruysscher D 等人。Ann Oncol。2006 年 4 月；17(4):543-52。）以及 Cochrane 綜述；2005 年 PMID 15674960 — "侷限性小細胞肺癌的早期胸部放射治療與晚期胸部放射治療。" Pijls-Johannesma MC 等人。Cochrane 資料庫系統綜述。2005 年 1 月 25 日；(1):CD004700。
- 7 項隨機試驗：早期 RT 和晚期 RT 之間沒有區別。
- 6 項鉑類方案隨機試驗：2 年生存率無差異（OR 0.73，NS），5 年時早期 RT 優於晚期 RT（OR 0.64，SS）。在 RT 時間短的試驗中（< 30 天治療時間），2 年生存率無差異，但 5 年 OS 更好（OR 0.56，SS）。
- 結論：早期胸部 RT 與晚期胸部 RT 的生存率沒有顯著差異。早期 RT（從化療開始到 RT 開始 < 30 天）可能存在改善生存率的趨勢。

2004 年 PMID 15561810 全文，2004 年 — "侷限性小細胞肺癌聯合治療中胸部照射時間的薈萃分析。" Huncharek M 等人。腫瘤學家。2004；9(6):665-72。
- 8 項隨機試驗；2 項為分階段照射，3 項為同步順鉑/依託泊苷和 RT。
- 結果（1 年）：1 年 OS 對早期 RT 有益，OR 為 1.11（NS），不包括分階段照射 RT，1 年 OS 有益，OR 為 1.34（SS），僅包括 3 項同步順鉑/依託泊苷-RT，OR 為 1.95（SS）。
- 結果（2 年）：2 年 OS 對早期 RT 有益，OR 為 1.60（SS），不包括分階段照射 RT，2 年 OS 有益，OR 為 1.78（SS），同步順鉑/依託泊苷-RT，OR 為 1.81（SS）。
- 結論：早期 RT 可將 2 年生存率提高約 80%。

2001 年 PMID 16505424 2006 年 — "化療第一天到胸部放射治療最後一天之間的時間是侷限性小細胞肺癌患者生存率最重要的預測指標。" De Ruysscher D 等人。J Clin Oncol。2006 年 3 月 1 日；24(7):1057-63。
- 4 項 III 期研究（Murray、Jeremic、Turrisi、Takada）；評估“治療開始 - RT 結束”時間間隔 (SER)。
- SER 是結果最重要的預測指標；如果 SER < 30 天，5 年 OS +20%。

隨機證據

倫敦肺癌組（1993-1999 年）-- 第 3 周 RT 與第 15 周 RT。
- 隨機。325 例患者。嘗試複製 NCIC 研究。環磷醯胺 + 阿黴素 + 長春新鹼交替使用順鉑 + 依託泊苷，每個療程 3 個週期。RT 劑量為 40 Gy/15 分次，在 3 周內完成。第 1 組）第 3 周胸部 RT 40/15 與第 2 組）第 15 周胸部 RT 40/15。如果治療後頭部 CT 陰性，則進行 25/10 的 PCI。
- 2006 年 PMID 16921033 — "侷限性小細胞肺癌聯合治療中早期放射治療與晚期放射治療的比較：一項倫敦肺癌組多中心隨機臨床試驗和薈萃分析。" （Spiro SG 等人，J Clin Oncol。2006 年 8 月 20 日；24(24):3823-30。）
  - 結果：早期 TRT 的中位 OS 為 14 個月，而晚期 TRT 為 15 個月（NS）。早期 TRT 完成所有化療週期的比例為 69%，而晚期 TRT 為 80%（NS）。
  - 結論：早期胸部 RT 沒有生存優勢。

日本 JCOG 9104（1991-1995 年）-- 第 1 周 RT 與第 10 周 RT。
- 隨機。231 例患者。所有患者接受 4 個週期的順鉑 80 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 化療。隨機分配到：第 1 組）同步 RT 45/30 BID，從第 2 天開始，第 2 組）順序 RT 45/30 BID，基於治療前體積。如果為 CR/近 CR，則進行 24/16 BID 的 PCI。
- 2002 年 PMID 12118018 — "侷限性小細胞肺癌同步胸部放射治療與順序胸部放射治療聯合順鉑和依託泊苷的 III 期研究：日本臨床腫瘤組 9104 研究結果。" （Takada M 等人。J Clin Oncol。2002 年 7 月 15 日；20(14):3054-60。）
  - 結果：3 年 OS，同步組為 30%，順序組為 20%（NS）；5 年 OS，同步組為 24%，順序組為 18%（NS）。調整後，同步組死亡的危險比為 0.7（SS）。腦轉移，同步組為 19%，順序組為 27%（無 p 值）。
  - 結論：提示同步化療-RT 比順序化療-RT 有益。

克魯舍瓦茨，南斯拉夫（南斯拉夫）（1988-1992 年）-- 第 1 周 RT 與第 6 周 RT。
- 隨機。107 例患者接受 ACC Hfx RT 治療（54 Gy，1.5 Gy/次 BID），同步進行卡鉑/依託泊苷 (C/E) 治療，隨機分配到：
  - (1) 初始 ACC Hfx RT：同步化療-RT（第 1-4 周）-->鞏固順鉑/依託泊苷 (P/E) x 4，或
  - (2) 延遲 ACC Hfx RT：誘導 P/E x 2 -->同步化療-RT（第 6-9 周）-->鞏固 P/E x 2
- 1997 PMID 9060525 -- "初始與延遲加速超分割放射治療聯合同步化療治療侷限性小細胞肺癌：一項隨機研究。"（Jeremic B，J Clin Oncol。1997 年 3 月；15(3)：893-900。）
  - 中位生存期：34 個月 vs. 26 個月 (p=0.052)，5 年 OS 30% vs. 15% (p=0.03)。第 1 組 LRFS 顯著更高。毒性相當
  - 結論：初始胸部同步 ACC HFX RT 與化療比延遲 RT 具有更好的 LC 和生存率
- 2007 PMID 17306936 -- "間歇時間對侷限性小細胞肺癌放射化療患者區域性腫瘤控制的影響。"（Jeremic B，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 6 月 1 日；68(2)：426-32。）
  - 非隨機化；亞組分析。比較短 (4.5-5.0) vs. 長 (5.5-6.0) 間歇時間
  - 無差異。無差異在“早期 RT”組；在“晚期 RT”組中顯示出顯著性趨勢

加拿大國家癌症研究所 (1985-1988) -- RT 第 3 周 vs 第 15 周
- 隨機化。308 名侷限期 SCLC 患者。所有患者均接受 CAV（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼）x 3 與 EP（依託泊苷、順鉑）x 3 交替，每 3 週一次。第 1 組）早期胸部 RT 至 40/15 與化療第 2 個週期（EP 的第一個週期；第 3 周）同步 vs 第 2 組）晚期胸部 RT 與 EP 的最後一個週期（第 15 周）同步。無進展疾病患者的 PCI。
- 1993 PMID 8381164 — "胸部照射時間對侷限期小細胞肺癌綜合治療重要性的意義。加拿大國家癌症研究所臨床試驗組。"（Murray N 等人。J Clin Oncol。1993 年 2 月；11(2)：336-44。）中位 F/U 5 年
  - 結果：早期 TRT 3 年 PFS 26% vs 晚期 TRT 19% (SS)。3 年 OS 30% vs 21% (SS)，5 年 OS 20% vs 11%。孤立性胸部復發 19% vs 15% (NS)，胸部復發（孤立性 + 其他部位）30% vs 30%。
  - 腦轉移：PCI 之前早期 TRT 4% vs 晚期 RT 9% (NS)，PCI 之後 13% vs 19% (NS)，總體腦轉移 18% vs 28% (SS)
  - 結論：早期胸部 RT 比晚期胸部 RT 優越

丹麥 (1981-1989) -- RT 第 1 周 vs RT 第 18 周
- 隨機化。199 名侷限期 SCLC 患者。順鉑/依託泊苷化療 x3 個週期和環磷醯胺、阿黴素和長春新鹼 x6 個週期。第 1 組）初始胸部 RT 第 1 周 vs 第 2 組）晚期胸部 RT 第 18 周。RT 分割療程 22.5/11 - 21 天化療 - 22.5/11。1984 年開始為所有患者新增 PCI 25/11
- 1997 PMID 9294465 -- "侷限期小細胞肺癌初始與晚期胸部照射聯合化療的隨機研究。奧胡斯肺癌組。"（Work E，J Clin Oncol。1997 年 9 月；15(9)：3030-7。）
  - 結果：初始 TRT 2 年 OS 20% vs 晚期 TRT 19% (NS)。2 年區域性控制 72% vs. 68% (NS)。2 年腦轉移 19% vs 13% (NS)
  - 結論：胸部放射治療的時間安排對野內復發、CNS 復發或總生存率沒有影響

CALGB 8083 -- RT 第 1 周 vs 第 9 周 vs 僅化療
- 隨機化。399 名侷限期 SCLC 患者。化療環磷醯胺 + 依託泊苷 + 長春新鹼（後來用阿黴素代替依託泊苷）。第 1 組）胸部 RT 第 1 天 vs 第 2 組）胸部 RT 第 64 天），或 3）僅化療。RT劑量 40 Gy + 10 Gy 加量。PCI 至 30 Gy。
- 1998 PMID 9667265 — "胸部放射治療新增到小細胞肺癌的化療中：癌症和白血病組 B 研究 8083 的更新。"（Perry MC 等人。J Clin Oncol。1998 年 7 月；16(7)：2466-7。）
  - 結果：早期 TRT 中位 OS 13 個月 vs 晚期 TRT 15 個月 vs 僅化療 14 個月 (NS)。臨床失敗時間在兩個 RT 組之間沒有差異。
- 結論：早期和晚期胸部 RT 之間沒有差異
- 1987 PMID 3029592 -- "侷限性小細胞肺癌的化療伴或不伴放射治療。"（Perry MC，N Engl J Med。1987 年 4 月 9 日；316(15)：912-8。）
  - 結果：兩種 RT 方案在胸部控制、PFS 和 OS 方面均有顯著益處
  - 結論：新增 RT 可改善生存率

治療技術

野設計

INT-0096 中的野：大體腫瘤、雙側縱隔淋巴結、同側肺門。無鎖骨上結。向下延伸至 carina 下方至少 5 cm，或至肺門。1-1.5 cm 邊緣脊髓限制為 36 Gy。在第 2 周和第 3 周的下午治療期間使用斜向遠離脊髓的野。

誘導前 vs. 誘導後體積

NCCTG；1999 (1990-1996) PMID 10561342 — "侷限期小細胞肺癌患者雙次/日分割照射與單次/日照射的 III 期比較。"（Bonner JA，J Clin Oncol。1999 年 9 月；17(9)：2681-91。）
- 請參閱以下內容以獲取完整的試驗詳細資訊。隨機化 RT 50.4/28 vs. 分割療程 RT 24/16 BID + 24/16 BID。化療後體積 RT 目標
- 結果：儘管化療後體積，92% 的胸部失敗仍位於野內

梅奧；1994 (1982-1990) - PMID 8120547 — "侷限期小細胞肺癌：胸腔內復發模式及其對胸部放射治療的意義。"（Liengswangwong V，J Clin Oncol。1994 年 3 月；12(3)：496-502。）
- 回顧性研究。59 名患者。比較 28 名患者（誘導後體積）vs 31 名患者（誘導前）。相同的化療和 RT 順序。
- 邊緣失敗或治療野外的失敗沒有差異。

SWOG 7924 (1979-1982)
- 隨機，2 次隨機。466 例患有 LS-SCLC 的患者。誘導化療（VMV-VAC），然後
  - 如果為 CR（33%）：隨機分配到第 1 組）胸部 RT 或第 2 組）環磷醯胺。RT 分為兩階段 18/10 大視野（包括 SCV）+ 30/12 小視野（2 釐米邊緣），進行誘導前或誘導後照射。
  - 如果為 PR/SD（58%）：隨機分配到第 1 組）大範圍（誘導前）RT 或第 2 組）小範圍（誘導後）RT。RT 分為兩階段 18/10 + 30/12。根據胸片進行計劃。
- 1987 年 PMID 3031226 -- "侷限性小細胞肺癌的多模式治療：一項隨機研究，研究了誘導聯合化療與或不與胸部放射治療聯合治療完全緩解患者；以及在部分緩解患者中研究了廣視野與小視野放射治療：一項西南腫瘤組研究。" （Kies MS，J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4):592-600。）
  - CR 結果：胸部 RT 的 OS 為 17%，而無 RT 為 24%（NS）；LR 為 56%，而無 RT 為 90%（SS）。
  - PR/SD 結果：廣視野 RT 的中位 OS 為 12 個月，而小視野 RT 為 11 個月（NS）。
  - 毒性：廣視野嚴重/致命性骨髓抑制 18%，而小視野為 8%。
  - 結論：如果誘導後為 CR，RT 可改善區域性控制，但對生存率沒有影響。如果誘導後為 PR，視野大小沒有區別。

選擇性淋巴結照射

馬斯特裡赫特；2010 (荷蘭) (2004-2006) PMID 19782478 --"侷限性小細胞肺癌基於 (18)FDG-PET 掃描的選擇性淋巴結照射：一項前瞻性研究。"（van Loon J 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 6 月 1 日；77(2)：329-36。）
- 前瞻性研究，60 名 LS-SCLC 患者，接受過治療性化療（卡鉑/依託泊苷）、胸部 RT（45 Gy BID 次數）和 PCI。
- 原發性 GTV 僅基於 CT 發現；如果進行誘導化療，則使用化療後體積。基於化療前 PET 的淋巴結 GTV。無 ENI。
- PET 與僅 CT 淋巴結分期差異 30%；15% 患者透過 PET 識別出更多淋巴結分期，13% 患者透過 PET 識別出更少淋巴結分期。
- 2 名患者 (3%) 出現孤立性區域性失敗。中位 OS 19 個月。
- 結論：基於 PET 的選擇性淋巴結 RT 導致孤立性淋巴結失敗率低 (3%)，與該組基於 CT 的選擇性淋巴結 RT 的經驗形成對比 (11%，見下文)。

馬斯特裡赫特；2006 (荷蘭) (2002-2004) PMID 16949169 -- "侷限性小細胞肺癌患者基於 CT 掃描的省略選擇性淋巴結照射：II 期試驗。"（De Ruysscher D，Radiother Oncol。2006 年 9 月；80(3)：307-12。Epub 2006 年 9 月 1 日。）
- II 期。27 名 LS-SCLC 患者。CT 分期。IFRT 45/30 BID（校正）與卡鉑 AUC 5/依託泊苷 120 mg/m2 同步（在第一個週期開始）。靶點：原發腫瘤 (PTV = GTV + 1.5 cm) 和 LN+ (PTV = GTV + 1.0 cm) 在治療前 CT 上，未評估腫瘤運動。PCI 25/10 或 26/18。中位 F/U 1.5 年
- 結果：中位 OS 21 個月，中位 PFS 16 個月。LR 26%，孤立性淋巴結失敗 11% (所有同側 SCV)
- 毒性：急性 G3 食管炎 30%
- 結論：孤立性淋巴結失敗率高於預期，急性食管炎相當。IFRT 應該只在方案中使用

荷蘭國家癌症研究所；2006 (荷蘭) (1999-2001) -- "侷限期小細胞肺癌同步化療（卡鉑、紫杉醇、依託泊苷）和受累野放射治療：荷蘭多中心 II 期研究。"（Baas P，Br J Cancer。2006 年 3 月 13 日；94(5)：625-30。）
- II 期。由於積極的經驗，提前結束。37 名 LS-SCLS 患者。CT 分期。化療紫杉醇 200 mg/m2，卡鉑 AUC 5，依託泊苷 100 mg。IFRT 45/25 QD。靶點：原發腫瘤、LN+ 短軸 >=1 cm 在化療 1 個週期後的計劃掃描中。RT 在化療第 2 個週期後開始。PCI 30/12 或 20/15
- 結果：中位 OS 19 個月，5 年 OS 27%。野內復發 16%，遠處復發 51%，區域性（選擇性淋巴結）失敗子集未報道
- 嚴重毒性：血液學 57%，食管炎 27%，肺炎 6%，呼吸困難 19%，嗜睡 22%
- 結論：化療聯合同步 IFRT 有效
- 評論 PMID 17595661 (更新資料，2007)：選擇性淋巴結失敗 5% (1 個同側 SCV，1 個肺門)。野內失敗 24%。與 De Ruyscher 以上 (PMID 16949169) 的差異是 RT 強度較低，因此野內失敗可能發生在淋巴結失敗之前。目前尚不清楚為什麼他們的失敗僅發生在 SCV 區域

超分割

原理：小細胞肺癌對放射敏感，在劑量反應曲線中具有較小的肩部。劑量限制毒性為 3 周內 45 Gy BID，或 5 周內 61.2 Gy QD/BID 聯合順鉑/依託泊苷。

CONVERT (2008-2013) -- BID 45 Gy 或 QD RT 66 Gy
- 縮寫：Concurrent ONce-daily VErsus twice-daily RadioTherapy
- 方案：PMID 26792218 (補充 4 中的放射技術和約束條件)
- 547 名 LS-SCLC 患者。化療 RT 使用 45 Gy (1.5 BID) 或 66 Gy (2 Gy QD)。從 cis/依託泊苷的第 2 個週期開始。無 ENI。+PCI 由醫生決定。優效性試驗。
- 2017 PMID 28642008 — "有限期小細胞肺癌患者同步化療放療每日一次與每日兩次方案比較 (CONVERT)：一項開放標籤、III 期、隨機、優效性試驗。" (Faivre-Finn C, Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-25.)
  - 中位隨訪 45 個月。中位 OS 每日兩次方案 30 個月 vs 每日一次方案 25 個月，無顯著性差異。2 年 OS 每日兩次方案 56% vs 每日一次方案 51% (無顯著性差異)。
  - 毒性：大多數毒性相似。每日兩次方案出現更嚴重的 4 級中性粒細胞減少症。食管炎或肺炎無差異。
  - 結論："每日兩次和每日一次同步化療放療的生存結局沒有差異......由於該試驗旨在證明每日一次放療的優越性，並且沒有為證明等效性而設計，因此這意味著每日兩次放療應繼續被認為是這種情況下的標準治療方法。"
- 2024 PMID 38521132 -- "有限期小細胞肺癌同步化療放療每日一次或每日兩次方案的長期結局：CONVERT 試驗的簡短報告" (Walls GM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024 Aug 1;119(5):1386-1390. doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.02.063. Epub 2024 Mar 21.) 中位隨訪 6.7 年
  - 結局：中位 OS 每日一次方案 25 個月 vs 每日兩次方案 30 個月（無顯著性差異）。PS 和體積狀況改善了 MVA 上的生存。
  - 毒性：每日兩次方案更嚴重，但兩個組均較低。完成率每日一次方案 98% vs 每日兩次方案 83%。
  - 結局：每日一次方案不優於每日兩次方案，因此每日兩次方案 45 次應仍然是標準治療方法。

RTOG 97-12 (1998-2002) 方案 PMID 15890573 -- "有限期小細胞肺癌患者胸部放療劑量遞增與同步化療的 I 期研究：放射治療腫瘤學組 (RTOG) 方案 97-12 報告。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):342-50.)
- I 期。64 名患者。同步化療放療劑量遞增。放療從第 1 天開始，最初每天一次，然後每天兩次，以將治療時間控制在 5 周內。劑量 50.4 -> 54.0 -> 57.6 -> 61.2 -> 64.8 Gy。化療順鉑/依託泊苷。
- 結局：MTD 61.2 Gy；64.8 Gy 組的 3/5 名患者出現急性 3 級食管炎。18 個月生存率 50.4 Gy 組 25% vs 61.2 Gy 組 82%。
- 結論：這種加速放療與同步 PE 的 MTD 為 5 周內 61.2 Gy。

NCCTG (1990-96) -- 遲期 50.4 每天一次 vs 48/32 分次每天兩次。
- 隨機化。262 名有限期小細胞肺癌患者。誘導化療順鉑/依託泊苷 x3 個療程，放療從第 4 個療程開始。方案 1) 常規放療 50.4/28 vs 方案 2) 分次每天兩次 48/32（Mayo 方案），均在 5.5 周內完成。PCI 至 30 Gy/15 次。
- 1999 PMID 10561342 — "有限期小細胞肺癌患者分次每天兩次放療與每天一次放療的 III 期比較。" (Bonner JA 等人，J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2681-91.)
  - 區域性進展、總進展或生存率無差異。分次每天兩次組食管炎發生率更高。
- 2004 PMID 15234027 — "有限期小細胞肺癌患者每天一次放療與分次每天兩次放療的 III 期試驗長期結果。" (Schild SE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):943-51.) 中位隨訪 7.4 年
  - 結局：中位 OS 每天一次方案 1.7 年 vs 分次每天兩次方案 1.7 年 (無顯著性差異)；3 年 OS 每天一次方案 29% vs 分次每天兩次方案 34% (無顯著性差異)。進展、胸內失敗、野內失敗 (每天一次方案 41% vs 分次每天兩次方案 42%) 或遠處失敗無差異。
  - 毒性：3 級及以上食管炎每天一次方案 5% vs 分次每天兩次方案 12%；其他方面可比。
  - 結論：當放療與第 4 個療程化療同時進行時，分次每天兩次放療不會改善生存率。
- 注意：分次每天兩次方案 (5.5 周) 與 Turrisi 分次每天兩次方案 (3 周) 不同。每天一次/50.4 Gy 組的中位 OS 和 5 年 OS 分別為 20.6 個月/21%，而 Turrisi 隨機試驗中的分次每天兩次組 (45 Gy，3 周內分次每天兩次) 為 23 個月/26% -- 但這些試驗無法直接比較。

ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815 (1989-1992) -- 早期 45 Gy 每天一次 vs 45 Gy 每天兩次。
- 隨機化。417 名有限期小細胞肺癌患者 (排除胸腔積液、對側肺門/鎖骨上淋巴結)。方案 1) 放療 45/25 @1.8 Gy 每天一次，持續 5 周 vs 方案 2) 放療 45/30 @1.5 Gy 每天兩次，持續 3 周。放療從化療第 1 天開始；順鉑 60 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 (EP) 4 個療程，每 3 週一次。放療區域包括雙側縱隔、同側肺門。下緣距隆突下方 5 釐米或包括肺門。禁止同側鎖骨上淋巴結預防性照射。CR 患者化療後進行 PCI 25/10。
- 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "有限期小細胞肺癌患者同步順鉑和依託泊苷治療中，胸部放療每天兩次方案與每天一次方案比較。" (Turrisi AT 等人，N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.) 中位隨訪 8 年
  - 結局：中位 OS 每天一次方案 1.6 年 vs 每天兩次方案 1.9 年 (無顯著性差異)；2 年 OS 每天一次方案 41% vs 每天兩次方案 47%；5 年 OS 每天一次方案 16% vs 每天兩次方案 26%。區域性失敗每天一次方案 52% vs 每天兩次方案 36% (p=0.06)。
  - 毒性：3 級食管炎每天一次方案 11% vs 每天兩次方案 27%，4 級食管炎無差異。
  - 結論：生存率超過了以往任何隨機試驗。每天一次方案和每天兩次方案在 2 年時存在細微差異，但在 5 年時提高了 10%。
- 評論：這不是每天一次方案與每天兩次方案的比較，因為生物有效劑量並不等效。45 Gy 每天兩次方案更接近約 60 Gy 每天一次方案，而 60-66 Gy 是目前每天一次放療的“標準”劑量。然而，在該試驗進行時，40-50 Gy 每天一次方案是標準劑量。

Mayo；1996 PMID 8610649 — "小細胞肺癌的輸注順鉑化療和超分割胸部放療。" (Frytak S, Am J Clin Oncol. 1996 Apr;19(2):193-8.)
- II 期。60 名患者，29 名有限期小細胞肺癌患者。輸注環磷醯胺、依託泊苷和順鉑 (CEPi)。超分割分次放療 48/32，在化療第 4-5 個療程開始時以 1.5 Gy 每天兩次的頻率進行 24/16 次，間隔 2 周 (修改後的 MGH 頭頸部方案)。放療區域為化療後體積，GTV + 2 釐米 + 區域淋巴結。
- 結局：中位 OS 2.2 年，2 年 OS 55%。
- 結論：小細胞肺癌治療的安全有效方案。

連續 vs 交叉分次放療

EORTC LCCG (1989-1995) -- 連續放療 50/20 vs 交叉分次放療 12.5/5 x4。
- 隨機化。349 名患者。化療環磷醯胺、阿黴素和依託泊苷 (CDE)。方案 1) 連續放療 50/20，從第 13-19 周開始 vs 方案 2) 交叉分次放療 50/20，在第 5、9、13 和 17 周進行，每次 12.5/5。
- 1997 PMID 9256127 -- "有限期小細胞肺癌患者交替 vs 順序放療/化療的隨機試驗：歐洲腫瘤研究與治療組織肺癌協作組研究。" (Gregor A, J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2840-9.)
  - 結局：3 年 OS 連續方案 15% vs 交叉分次方案 12% (無顯著性差異)。區域性復發無差異。
  - 毒性：3-4 級中性粒細胞減少症連續方案 77% vs 交叉分次方案 90% (無顯著性差異)；毒性影響了治療劑量的遞送，導致連續方案中完全放療的遞送率為 93%，而交叉分次方案為 77% (無顯著性差異)。
  - 結論：交叉分次方案並不優於連續方案；血液學毒性影響了治療劑量的遞送。

Wake Forest (1987-1992) -- 連續放療 50/25 vs 分次放療 25/10 + 25/10。
- 隨機化。114 名患者。方案 1) 放療連續進行 50/25，在化療第 1-2 個療程期間 vs 方案 2) 放療分次進行 25/10 + 25/10，在化療第 1-3 個療程期間。化療順鉑/依託泊苷第 1、2 和 5 個療程 + 環磷醯胺/長春新鹼/阿黴素第 3、4 和 6 個療程。CR 後進行 PCI。
- 2005 PMID 15845179 -- "有限期小細胞肺癌患者分次放療與連續胸部放療的比較：一項隨機 III 期試驗的最終報告。" (Blackstock AW, Clin Lung Cancer. 2005 Mar;6(5):287-92.) 中位隨訪 1.2 年
  - 結局：5 年 OS 連續方案 18% vs 分次方案 17% (無顯著性差異)；失敗模式無差異。
  - 毒性：3 級及以上食管炎連續方案 9% vs 分次方案 4%。
  - 結論：交叉分次放療不優於連續放療。

劑量遞增

CALGB 39808 (1999-2000) PMID 15145163 -- "有限期小細胞肺癌患者同步化療下 70 Gy 胸部放療的可行性：癌症和白血病組 B 研究 39808 分析。" (Bogart JA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jun 1;59(2):460-8.)
- II 期。63 名患者。誘導化療 (紫杉醇 + 託泊替康) x2 個療程，隨後進行同步化療放療。放療 70/35 (未校正，指向等中心)。區域包括 3、4、7 站和左側的 5、6 站至 44 Gy，然後 PTV = GTV + 肺門淋巴結 + 1 釐米。化療卡鉑 AUC 5，依託泊苷。CR/PR 患者提供 PCI。
- 結局：中位 OS 1.9 年。
- 毒性：90% 的患者進行了 TRT。3 級及以上吞嚥困難 16%。1 例治療相關死亡。
- 結論：可以安全地進行 70 Gy 每天一次放療；初步療效令人鼓舞。

CALGB；1998 (1989-1994) PMID 9817271 -- "確定有限期小細胞肺癌患者同步化療下標準每天一次和超分割加速每天兩次放療方案的最大耐受劑量 (MTD) 的 I 期研究。" (Choi NC, J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3528-36.)
- I 期，劑量遞增。50 名患者。放療初始體積 40 Gy，遞增強化，每天一次或每天兩次。化療順鉑/環磷醯胺/依託泊苷 (PCE) x3 + 順鉑/依託泊苷 x2。放療從第 4 個療程開始。
- 遞增：每天兩次放療的 MTD 為 3 周內 30 次 45 Gy。每天一次放療的 MTD 為 7 周內 35 次 >70 Gy。
- 結局：2 年 OS 每天兩次方案 52%，每天一次方案 54%。
- 結論：確定了 BID 和 QD 同時放療的 MTD

當前試驗

CALGB 30610 / RTOG 0538 NCI 連結方案
- 隨機分組，3 個組。組 1) 45/30 BID vs. 組 2) 70/35 QD vs. 組 3) 61.2/34 QD->BID。同時使用順鉑/依託泊苷

RTOG 06-23 - II 期試驗。與 RTOG 02-39 相同的方案（RT 61.2 Gy/5 周 + 順鉑/依託泊苷）並提供生長因子支援。在招募到目標患者的 5/44 後，該試驗已終止。

RTOG 02-39 (2003-2006) 方案 (PDF) - 用於有限期小細胞肺癌患者的加速高劑量胸部照射與同步化療的 II 期研究
- RT: 5 周內 61.2 Gy（伴隨增強）。同步化療：從第一天開始。順鉑 + 依託泊苷 q3 周 x 2 個週期。第二個週期在 BID RT 開始前一天開始。輔助化療：2 個週期順鉑 + 依託泊苷。如果達到 CR，則根據 RTOG 02-12 進行 PCI
- 初步結果（來自 RTOG 0623 方案）：72 名患者。3 級食道炎 16%，3-4 級血液學毒性 90%，2 人死亡。因此，開放了 RTOG 06-23 並提供生長因子支援

上腔靜脈綜合徵

更多資訊，請參閱上腔靜脈綜合徵頁面

倫敦，1983 年（英國）PMID 6310812 -- “小細胞肺癌上腔靜脈阻塞的聯合化療與放療的治療。（Spiro SG, Thorax. 1983 Jul;38(7):501-5.)
- 隨機分組。366 名小細胞肺癌患者參加了試驗，其中 37 名出現了上腔靜脈阻塞。9 名患者在化療期間復發，未被隨機分組。接受化療 x4 個週期，然後隨機分組進行 +/- RT，隨後進行 8 個週期的化療。
- 結果：在化療 x4 個週期後，21/37 (57%) 上腔靜脈症狀達到 CR。中位 OS 相同
- 結論：單獨化療對上腔靜脈有效；如果在 12 周的化療後進行 RT，則沒有益處