放射腫瘤學/小細胞肺癌/預防性顱腦照射

預防性顱腦照射 (PCI)

自然史

• 2 年腦轉移風險在臨床研究中約為 50%，屍檢系列研究中約為 80%。

• 威斯康星州，1981 (1974–1979) PMID 6268295 -- "與生存期和預防性照射相關的肺小細胞癌腦轉移風險。" (Komaki R, Cancer Treat Rep. 1981 Sep-Oct;65(9-10):811-4.)
  • 回顧性研究。131 例患者，57 例患者接受預防性顱腦照射，74 例患者未接受預防性顱腦照射。觀察時間不同。
  • 計算臨床失敗率：12 個月：+預防性顱腦照射 11% vs. -預防性顱腦照射 28%；24 個月 +預防性顱腦照射 11% vs. -預防性顱腦照射 58% (SS)
• 1979 PMID 227582 -- "小細胞支氣管肺癌中的 CNS 轉移：隨著生存期的延長，其發生率和模式發生變化。" (Nugent JL, Cancer. 1979 Nov;44(5):1885-93.)
  • 屍檢系列研究：2 年 CNS 轉移發生在 80% 患者中。

治療概述

• 由於腦轉移發生率高以及全腦放射治療對腦轉移控制效果不佳，預防性顱腦照射於 1973 年首次被提出。
• 兩項薈萃分析顯示，預防性顱腦照射在腦轉移發生率 (降低 50%) 和生存率 (提高 26%) 方面有益，持續 3 年。
• 目前建議對侷限期小細胞肺癌患者，如果對全身化療有完全緩解，則進行預防性顱腦照射。
• EORTC 08993 試驗表明，對廣泛期小細胞肺癌患者，無論對化療有無緩解，預防性顱腦照射都能改善腦轉移控制、無進展生存期和總生存期。
• 侷限期的標準劑量方案為 25/10 (RTOG 0212)，儘管也使用每天 2-3 Gy，總劑量 24-36 Gy；廣泛期 EORTC 試驗顯示，使用 20/5 劑量方案對生存期有益。
• 急性放射毒性通常較輕，並在幾個月內消失。缺乏關於長期神經毒性的資料。
• 合併化療會增加神經毒性，應避免。
• 根據薈萃分析結果，預防性顱腦照射應在誘導化療結束後儘快開始。

薈萃分析

• 布魯塞爾，2001 (比利時) PMID 11432756 -- "小細胞肺癌的預防性顱腦照射：文獻系統綜述和薈萃分析。" (Meert AP, BMC Cancer. 2001;1:5. Epub 2001 Jun 19.)
  • 薈萃分析。12 項隨機對照試驗，共納入 1547 例患者，隨機分為接受預防性顱腦照射組和未接受預防性顱腦照射組。(5 項試驗在誘導化療前進行預防性顱腦照射，2 項試驗在誘導化療結束後進行預防性顱腦照射，無需檢查緩解情況，5 項試驗只針對完全緩解患者進行預防性顱腦照射)
  • 結果：所有接受預防性顱腦照射的患者中，腦轉移發生率降低，風險比為 0.48 (SS)；僅在完全緩解的患者中，預防性顱腦照射組的總生存期提高，風險比為 0.82 (SS)。
  • 毒性：長期神經毒性未得到充分描述。
  • 結論：建議對腦部掃描證實完全緩解的小細胞肺癌患者進行預防性顱腦照射。
• 預防性顱腦照射概述協作組；1999 PMID 10441603 -- "對完全緩解的小細胞肺癌患者進行預防性顱腦照射。預防性顱腦照射概述協作組。" (Auperin A, N Engl J Med. 1999 Aug 12;341(7):476-84.)
  • 薈萃分析。來自 7 項隨機對照試驗的 987 例患者的個體資料。患者完全緩解。12%-17% 患者為廣泛期疾病。
  • 結果：3 年總生存期，預防性顱腦照射組為 21% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 15% (絕對獲益 5%，SS)。3 年無進展生存期，預防性顱腦照射組為 33% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 59% (SS)。無進展生存期也有改善。
  • 放射治療劑量：較高劑量 (8 Gy、24-25 Gy、30 Gy、36-40 Gy) 會導致轉移風險更大程度的降低，但對生存期沒有影響。
  • 時間：誘導化療結束後更早地進行預防性顱腦照射，轉移風險更低。
  • 結論：預防性顱腦照射可改善總生存期、無進展生存期和腦轉移控制。
  • 評論：7 項試驗中有 4 項的患者人數少於 100 例，約 14% 的患者為廣泛期疾病，劑量分次不統一。

隨機試驗

• EORTC 08993/22993 (2001–2006)
  • 隨機對照試驗。286 例患者。廣泛期小細胞肺癌，對 4-6 個療程化療有緩解反應。在隨機分組前不需要進行腦部影像檢查，而是篩選腦轉移症狀。治療方案為：1) 預防性顱腦照射 (20/5-30/12) vs. 2) 不接受預防性顱腦照射。
  • 1 年；2007 PMID 17699816 — "廣泛期小細胞肺癌的預防性顱腦照射。" Slotman B 等人。N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72.
    • 1 年結果：症狀性腦轉移發生率降低：預防性顱腦照射組為 15% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 40% (SS)，總生存期提高，預防性顱腦照射組為 27% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 13% (SS)；90% 的患者發生顱外進展。
    • 毒性：預防性顱腦照射存在副作用，但臨床意義不大。
    • 放射治療劑量：60% 的患者接受 20/5 劑量方案，獲益顯著。鑑於生存期較短，作者建議縮短療程。
    • 結論：預防性顱腦照射可降低症狀性腦轉移風險，並可改善廣泛期小細胞肺癌的無進展生存期和總生存期。
    • 評論：在隨機分組之前或隨訪時，不需要進行腦部影像檢查。因此，接受預防性顱腦照射組和廣泛期組的患者可能存在亞臨床腦轉移 (在 MRI 上可以觀察到)。這項研究結果是否適用於 MRI 陰性的廣泛期患者，很難解釋。NCCN 將對化療有緩解反應，預後良好且體能狀態良好的廣泛期患者接受預防性顱腦照射列為 1 類推薦。
  • 生活質量；2008 PMID 19047288 -- "廣泛期小細胞肺癌的預防性顱腦照射：短期健康相關生活質量和患者報告的症狀——EORTC 放射腫瘤學和肺癌組一項國際 III 期隨機對照試驗的結果。" (Slotman BJ, J Clin Oncol. 2008 Dec 1. [Epub ahead of print])
    • 計劃進行生活質量分析 (C30 問卷和腦癌模組)。基線依從性為 94%，6 周後為 60%，3 個月後為 55%。使用 3 個月的截止時間進行短期 HRQOL 分析。
    • 結果：6 周後，未接受預防性顱腦照射組的平均總體健康狀況評分更高 (SS)，3 個月後也有類似趨勢 (p=0.06)。接受預防性顱腦照射組的脫髮和疲勞的平均評分較差 (SS)，其他症狀 (例如食慾、便秘、噁心/嘔吐、社交功能、頭痛、運動功能障礙和腿部無力) 也有惡化的趨勢。接受預防性顱腦照射組的 HRQOL 嚴重惡化率為 35% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 22% (SS)。
    • 結論：應為了生存獲益而提供預防性顱腦照射，但應告知患者預防性顱腦照射可能產生的不良反應。
• Gustave-Roussy PCI-88，1998 (法國) PMID 9857997 -- "對完全緩解的小細胞肺癌患者進行預防性顱腦照射的對照臨床試驗。" (Laplanche A, Lung Cancer. 1998 Sep;21(3):193-201.)
  • 隨機多中心研究。211 例小細胞肺癌完全緩解患者 (目標 1100 例患者)。預防性顱腦照射方案由每個中心自行決定 (但放射治療劑量為 24-30 Gy，每次劑量 <=3 Gy，時間 <3 周)。平均隨訪時間為 5 年。由於 PCI-85 的結果令人信服，該研究提前結束，因為他們決定向所有患者提供預防性顱腦照射。
  • 4 年總生存期：預防性顱腦照射組為 22% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 16% (NS)
  • 4 年腦轉移發生率：預防性顱腦照射組為 44% vs. 未接受預防性顱腦照射組為 51% (NS)
• UKCCCR/EORTC，1997 PMID 9470828 -- "在小細胞肺癌誘導治療完全緩解後，預防性顱腦照射是必要的：一項多中心隨機試驗的結果。英國癌症研究協調委員會 (UKCCCR) 和歐洲腫瘤研究和治療組織 (EORTC)" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.)
  • 隨機對照試驗。314 例患者。侷限期小細胞肺癌完全緩解。隨機分為接受預防性顱腦照射組 (36/18、24/12、30/10、8/1，其他方案由主治醫師決定) 或未接受預防性顱腦照射組。
  • 腦轉移：預防性顱腦照射組較好，風險比為 0.44。無進展生存期：預防性顱腦照射組較好，風險比為 0.75。24/12 劑量方案與未接受預防性顱腦照射組相同，但更高劑量方案的效果更好。
  • 總生存期：沒有差異。
  • 毒性：兩組在預防性顱腦照射前均有損害，6 個月和 1 年後損害加劇，但接受預防性顱腦照射組和未接受預防性顱腦照射組之間沒有差異。
  • 結論：建議對完全緩解的患者進行預防性顱腦照射。劑量可能應大於 24/12。
• RTOG 摘要，1996 -- "一項針對完全緩解的小細胞肺癌患者進行的預防性顱腦照射 (PCI) vs. 觀察 (OBS) 的 III 期隨機研究：一項由東部腫瘤合作組和放射治療腫瘤學組進行的不完整試驗的最終報告。" (Wagner Jr H, Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:876. (摘要 1120).)
  • 隨機化，提前停止。中位隨訪時間 1.5 年
  • 腦轉移：+PCI 19% vs. -PCI 53%；中位總生存期：+PCI 3.9 個月 vs. -PCI 6.5 個月（無統計學意義）
• Gustave-Roussy PCI-85 (1985–1993) -- PCI 24/8 vs 觀察
  • 隨機化。294 例小細胞肺癌患者，初始治療後完全緩解。侷限期（~80%）或廣泛期均符合入組條件。第 1 組）PCI 24/8 vs 第 2 組）觀察。進行廣泛的神經心理測試。主要終點為腦轉移的發生
  • 1995 PMID 7707405 -- "小細胞肺癌完全緩解患者的預防性顱腦照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 Feb 1;87(3):183-90.)
    • 結果：2 年孤立腦轉移 +PCI 19% vs PCI- 45% 19% (SS)；腦轉移發生率 40% vs 67% (SS)。98% 的腦轉移發生在頭 2 年內。2 年總生存期：+PCI 29% vs PCI- 21% (NS)
    • 毒性：神經心理功能或 CT 掃描無差異
    • 結論：對 CR 患者進行 PCI 可降低腦轉移風險，應透過更高效力的研究測試其對 OS 的潛在影響
• Okayama, 1993 (日本) (1981–1986) PMID 8069603 -- "小細胞肺癌完全緩解患者預防性顱腦照射的比較研究：長期隨訪結果。" (Ohonoshi T, Lung Cancer. 1993 Oct;10(1-2):47-54.)
  • 隨機化。46 例 CR 患者，+/- PCI。中位隨訪時間 8.5 年
  • 腦復發：+PCI 22% vs. -PCI 52% (SS)。單純腦轉移：+PCI 4% vs. -PCI 17% (NS)。
  • 5 年總生存期：+PCI 22% vs. -PCI 13% (NS)
  • 毒性：晚期神經毒性不常見；PCI 組僅 1 例輕度惡化

其他報道

• Miami, 2001 PMID 11404503 -- "侷限期小細胞肺癌患者化療和鞏固性放療後完全緩解的預防性顱腦照射：單中心 II 期試驗報告。" (Wolfson AH, Am J Clin Oncol. 2001 Jun;24(3):290-5.)
  • II 期。27 例 LD-SCLC 患者，CR 後接受 PCI 30-36 Gy，1.5 Gy BID。15 例患者接受治療，12 例患者拒絕治療。中位隨訪時間 20 個月
  • 2 年無病生存期：+PCI 54% vs. -PCI 0% (SS)。2 年總生存期：+PCI 62% vs. -PCI 23% (SS)
  • 毒性：無差異
• 1973 PMID 4354042 -- "小細胞癌的初始治療是否應包括全身化療和腦照射？" (Hansen HH, Cancer Chemother Rep 3. 1973 Mar;4(2):239-41.)
  • 對 PCI 的最初建議

PCI 劑量方案

• 資料不足以做出推薦
  • 常見的分割方案是 25/10（這也是正在進行的 RTOG 和 EORTC 試驗中的“標準”方案）
  • 有證據表明，30-36 Gy，2-3 Gy/fx 或 BED 等效劑量可以產生良好的反應（儘管 RTOG 02-12 表明增加劑量沒有益處）
  • 低於 24/12 的劑量無效
  • RTOG/EORTC 研究的結果應提供澄清；在摘要出版物（ASCO 2008）中，25/10 在腦控制方面似乎相當，但總生存期比更高劑量更好

• Intergroup PCI99-01 / EORTC 00223-08004 / RTOG 02-12 (1999–2005)
  • 隨機化。720 例 L-SCLC 患者，化療+胸部放療後 CR。第 1 組）PCI 標準劑量 25/10 vs 第 2 組）PCI 高劑量（36/18 QD 或 36/24 1.5 Gy BID）。所有患者基線時都進行了腦影像檢查。主要終點為 2 年腦轉移發生率
  • 2009 PMID 19386548 -- "侷限期小細胞肺癌患者化療和胸部放療後完全緩解的標準劑量和高劑量預防性顱腦照射 (PCI) (PCI 99-01、EORTC 22003-08004、RTOG 0212 和 IFCT 99-01)：隨機對照試驗。" (Le Pechoux C, Lancet Oncol. 2009 Apr 20. [Epub ahead of print]). 中位隨訪時間 39 個月
    • 結果：2 年腦轉移發生率 標準劑量 29% vs. 高劑量 23% (NS)。2 年總生存期 42% vs. 37% (p=0.05)
    • 毒性：疲勞 30/34%、頭痛 24/28%、噁心嘔吐 23/28%
    • 結論：高劑量 PCI 後腦轉移無顯著減少，但死亡率顯著增加。25/10 的 PCI 應保持為標準治療
• Saskatchewan, 2003 (加拿大) PMID 12788167 -- "侷限期小細胞肺癌長期生存的 20 年隨訪研究和預後及治療因素概述。" (Tai P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jul 1;56(3):626-33.)
  • 回顧性。登記審查，1417 例 SCLC，244 例侷限期。
  • 10 年原因特異性生存率：15%
  • PCI：劑量方案無差異（範圍從 15/10 到 33/12）
• Gliwice, 1998 (波蘭) PMID 9531363 -- "小細胞肺癌預防性顱腦照射的劑量反應關係。" (Suwinski R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 1;40(4):797-806.)
  • 薈萃分析。分析腦復發與劑量和 PCI 到治療時間間隔的關係。“早期”PCI <60 天原發治療，“晚期”PCI >60 天治療
  • 早期 PCI：無劑量效應，無閾值劑量。晚期 PCI：劑量閾值約為 15-20 Gy
  • 結論：為了最大程度地消除復發，需要 30-35 Gy，2 Gy/fx 的劑量
• Wisconsin, 1985 (1974–1984) PMID 4083270 -- "預防性顱腦照射的最低有效生物劑量是多少？" (Komaki R, Am J Clin Oncol. 1985 Dec;8(6):523-7.)
  • 回顧性。327 例患者接受化療（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和/或甲氨蝶呤）。診斷後第一週進行 PCI，與化療 #1 同時進行。
  • 1 年腦轉移機率：25/10 或 30/10 相似，約 10%。
  • 毒性：無臨床明顯的晚期神經毒性

神經毒性

• 人們擔心 PCI 的神經毒性
• 在完成誘導化療、進行 PCI 之前，患者存在明顯的神經毒性
• 來自隨機 PCI 試驗的資料沒有很好地報道，但神經毒性似乎在進行 PCI 和未進行 PCI 的患者中相當
• 正在進行的 RTOG 和 EORTC 試驗有望提供更多資訊

• Mayo, 2004 PMID 15328816 -- "小細胞肺癌患者的認知功能障礙：發生率、病因和管理建議。" (Kanard A, J Support Oncol. 2004 Mar-Apr;2(2):127-32; discussion 133–5, 138–40.)
  • 綜述。認知功能障礙的患病率為 15%-90%
• Edinburgh, 1997 PMID 9470828 -- "小細胞肺癌誘導治療完全緩解後預防性顱腦照射是必要的：英國癌症研究協調委員會 (UKCCCR) 和歐洲腫瘤研究與治療組織 (EORTC) 的多中心隨機試驗結果。" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.)
  • 有關詳細資訊，請參見上文。隨機化。314 例患者。侷限期 SCLC，CR。隨機分配到 +PCI（36/18、24/12、30/10、8/1）或 -PCI
  • 毒性：兩組在預防性顱腦照射前均有損害，6 個月和 1 年後損害加劇，但接受預防性顱腦照射組和未接受預防性顱腦照射組之間沒有差異。
• Gustave-Roussy PCI-85, 1995 (法國) PMID 7707405 -- "小細胞肺癌完全緩解患者的預防性顱腦照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 Feb 1;87(3):183-90.)
  • 有關詳細資訊，請參見上文。隨機化。294 例小細胞肺癌患者，CR。接受 PCI 至 24/8 觀察。
  • 2 年毒性：無差異。CT 掃描異常相當（+PCI 27% vs. -PCI 21%，NS）
• MD Anderson, 1995 PMID 7642416 -- "侷限期小細胞肺癌患者預防性顱腦照射前後認知功能的評估。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Aug 30;33(1):179-82.)
  • 前瞻性。30 例侷限期 SCLC 患者，化療+胸部放療/切除術 CR。PCI 前進行神經心理測試。9 例患者有既往神經病史，21 例患者為“正常”。11 例患者在 PCI 後 6-20 個月進行隨訪測試
  • 初始評估：29/30 (97%) PCI 前存在認知功能障礙。主要是言語記憶、額葉功能障礙、精細運動協調。在正常患者中，20/21 人有損害
  • PCI 後評估：無顯著差異
• Edinburgh, 1994 (英國) PMID 7654431 -- "小細胞肺癌長期生存者的神經和認知障礙。" (Cull A, Eur J Cancer. 1994;30A(8):1067-74.)
  • 回顧性。64 例患者緩解>=2 年，52 例接受 PCI，被召回進行評估
  • 一般功能：95% 狀態<=1，9/37 神經檢查異常
  • 神經心理測驗：80% 患者至少在一項測驗中出現障礙，54% 患者在兩項或多項測驗中出現障礙。顯著的功能障礙。不能得出關於 PCI 的結論，因為很少有患者沒有接受 PCI
  • 劑量反應：8/1 比更高劑量、多分割治療的患者障礙少

決策分析

• MD Anderson, 2006 PMID 16877726 -- “小細胞肺癌患者預防性顱腦照射的決策分析。”（Lee JJ，J Clin Oncol. 2006 年 8 月 1 日；24（22）：3597-603。）
  • 評估侷限期小細胞肺癌 (SCLC) 預防性顱腦照射 (PCI) 的風險/益處（QALE = 調整後預期壽命），透過改變生存率和神經毒性 (NT)。神經毒性未得到很好報道，因此模擬為“輕度”或“中度”。
  • 基線：5 年 OS +PCI 26%（來自 Turrisi PMID 9920950），5 年 OS -PCI 22%（估計值相當）。如果輕度 NT，QALE +PCI 4.31 對 -PCI 3.7 (SS)。如果中度 NT，QALE +PCI 4.2 對 -PCI 3.7 (SS)。
  • 如果假設生存率提高：5 年 OS +PCI 40%，-PCI 36%。+PCI 對於輕度/中度 NT 仍然更好，但對於嚴重 NT 則不值得。
  • 結論：在目前的 OS 下，對於輕度/中度神經毒性，PCI 是值得的。隨著 OS 的提高，神經毒性的影響變得更加重要，但如果神經毒性輕微，PCI 仍然值得。

待分類

• 摘要 — “小細胞肺癌是否需要預防性顱腦照射？”Fleck 等人，J Clin Oncol. 1990 年 2 月；8（2）：209-14。
• 評論。“小細胞肺癌的腦照射和全身化療：危險的聯姻？”Turrisi，J Clin Oncol. 1990 年 2 月；8（2）：196-9。
• 梅奧回顧性研究。45 Gy 分 15 次，分次。43 名患者。所有在 5 年記憶體活的患者均接受了 PCI。
• Bonner，NCCTG。摘要，尚未發表。BID TRT 與每日化療（依託泊苷和順鉑）聯合，在第 3-4 周進行 PCI，並在第 4-5 周開始 TRT。認知能力或生活質量無差異。區域性控制不比常規治療好，但 5 年 OS 為 24%，MS 為 20 個月。
• 摘要 全文 — “侷限期小細胞肺癌中聯合化療和可選的 upfront 預防性顱腦照射的 upfront 加速胸部放療的 II 期試驗。阿爾卑斯山區胸部腫瘤學組。”Hugli 等人，J Clin Oncol. 2000 年 4 月；18（8）：1662-7。

  瑞士研究。PCI 在第一個週期期間進行。

• 薈萃分析，17 項試驗。腦轉移率為 60% 對 40%。略有生存優勢。亞組分析顯示劑量分次方案之間沒有差異。