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放射腫瘤學/小細胞肺癌/顱預防性照射

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首頁: 放射腫瘤學 | RTOG 試驗 | 隨機試驗

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小細胞肺癌: 主頁 | 概述 | 解剖 | 侷限期 | 廣泛期 | 顱預防性照射 | 隨機

顱預防性照射 (PCI)

自然史

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  • 兩年腦轉移的風險在臨床上約為 50%，屍檢系列中約為 80%。


  • 威斯康星州，1981 年 (1974-1979) PMID 6268295 -- "小細胞肺癌腦轉移風險與生存時間和預防性照射有關。" (Komaki R, Cancer Treat Rep. 1981 年 9-10 月;65(9-10):811-4.)
    • 回顧性研究。131 名患者，57 名患者接受 PCI，74 名患者未接受 PCI。觀察時間段不同。
    • 計算出的臨床失敗率: 12 個月: +PCI 11% vs. -PCI 28%; 24 個月 +PCI 11% vs. -PCI 58% (SS)
  • 1979 年 PMID 227582 -- "小細胞支氣管肺癌的 CNS 轉移: 隨著生存時間的延長，其發生率和模式不斷變化。" (Nugent JL, Cancer. 1979 年 11 月;44(5):1885-93.)
    • 屍檢系列: 2 年 CNS 轉移發生在 80% 的患者中。


治療概述

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  • 由於腦轉移發生率高以及對全腦放射治療的控制效果不佳，顱預防性照射首次於 1973 年被提出。
  • 兩項薈萃分析顯示，顱預防性照射在腦轉移發生率（減少 50%）和 3 年生存率（提高 26%）方面均有益。
  • 顱預防性照射目前推薦用於侷限期小細胞肺癌患者，這些患者對全身化療反應完全。
  • EORTC 08993 顯示，對化療有反應的廣泛期疾病患者，顱預防性照射可改善腦轉移控制、無進展生存期和總生存期。
  • 侷限期患者的標準放射治療劑量為 25/10（RTOG 0212），儘管也使用 24-36 分為 2-3 Gy/天的劑量；在顯示出生存益處的廣泛期 EORTC 試驗中使用 20/5 劑量。
  • 急性放射治療毒性通常很輕微，並在幾個月內消退。缺乏關於長期神經毒性的資料。
  • 合併化療會增加神經毒性，應避免。
  • 根據薈萃分析結果，顱預防性照射應在誘導化療完成後儘快開始。


薈萃分析

  • 布魯塞爾，2001 年 (比利時) PMID 11432756 -- "小細胞肺癌的顱預防性照射: 文獻系統綜述及薈萃分析。" (Meert AP, BMC Cancer. 2001;1:5. Epub 2001 年 6 月 19 日.)
    • 薈萃分析。12 項隨機試驗，納入 1547 名患者，隨機分配到 +/- PCI 組。(5 項試驗最初在誘導化療時進行 PCI，2 項試驗在誘導化療結束後進行 PCI，但未檢查反應，5 項試驗只對 CR 患者進行 PCI)
    • 結果: 所有接受 +PCI 患者的腦轉移發生率降低，HR 為 0.48 (SS)，而接受 +PCI 且處於 CR 狀態的患者的 OS 改善，HR 為 0.82 (SS)。
    • 毒性: 未充分描述長期神經毒性。
    • 結論: 顱預防性照射可推薦用於經腦部掃描證實 CR 的小細胞肺癌患者。
  • 顱預防性照射概述協作組; 1999 年 PMID 10441603 -- "完全緩解的小細胞肺癌患者的顱預防性照射。顱預防性照射概述協作組。" (Auperin A, N Engl J Med. 1999 年 8 月 12 日;341(7):476-84.)
    • 薈萃分析。來自 7 項隨機試驗的 987 名患者的個體資料。完全緩解的患者。廣泛期疾病發生率為 12-17%。
    • 結果: 3 年 OS PCI+ 21% vs. PCI- 15% (絕對收益 5%，SS)。3 年 LC 33% vs. 59% (SS)。DFS 也改善了。
    • 放射治療劑量: 較高的劑量（8 Gy、24-25 Gy、30 Gy、36-40 Gy）導致轉移風險降低，但對生存率沒有影響。
    • 時間: 誘導化療後儘早使用，可降低轉移風險。
    • 結論: 顱預防性照射可改善總生存率、DFS 和腦轉移的控制。
    • 批評: 7 項試驗中有 4 項的患者人數少於 100 人，約 14% 的患者患有廣泛期疾病，劑量-分次方案不一致。


隨機試驗

  • EORTC 08993/22993 (2001-2006)
    • 隨機試驗。286 名患者。廣泛期小細胞肺癌，對 4-6 個週期的化療有任何反應。隨機分配之前不需要進行腦成像，而是篩查腦轉移症狀。接受以下治療: 1) 顱預防性照射 (20/5-30/12) vs. 2) 無顱預防性照射。
    • 1 年; 2007 年 PMID 17699816 — "廣泛期小細胞肺癌的顱預防性照射。" Slotman B 等人。N Engl J Med. 2007 年 8 月 16 日;357(7):664-72.
      • 1 年結果: 有症狀腦轉移發生率降低: PCI+ 15% vs. PCI- 40% (SS)，OS 改善 PCI+ 27% vs. PCI- 13% (SS); 90% 的顱外進展。
      • 毒性: 顱預防性照射的副作用，但臨床上不顯著。
      • 放射治療劑量: 60% 的患者接受 20/5，效果顯著。考慮到生存期較短，作者建議縮短療程。
      • 結論: 顱預防性照射可降低廣泛期小細胞肺癌患者出現有症狀腦轉移的風險，並改善 DFS 和 OS。
      • 批評: 隨機分配之前或隨訪時不需要進行腦成像。因此，放射治療組和廣泛期組的患者可能患有亞臨床腦轉移（這些轉移在 MRI 上可見）。難以解釋本研究對 MRI 陰性廣泛期患者的適用性。NCCN 將接受化療且 PS 良好的廣泛期患者進行顱預防性照射列為 1 類。
    • 生活質量; 2008 年 PMID 19047288 -- "廣泛期小細胞肺癌的顱預防性照射: 短期健康相關生活質量和患者報告症狀--EORTC 放射腫瘤學和肺癌組一項國際 III 期隨機對照試驗的結果。" (Slotman BJ, J Clin Oncol. 2008 年 12 月 1 日. [Epub 提前發表])
      • 計劃的生活質量分析 (C30 問卷和腦癌模組)。基線依從性為 94%，6 周時為 60%，3 個月時為 55%。使用 3 個月的截止時間來分析短期 HRQOL。
      • 結果: 無 PCI 組在 6 周 (SS) 和 3 個月 (p=0.06) 的平均總體健康狀況評分更高。接受 PCI 組的脫髮和疲勞平均評分更差 (SS)，其他症狀的趨勢也趨向於惡化 (例如食慾、便秘、噁心/嘔吐、社會功能、頭痛、運動功能障礙和腿部無力)。接受 PCI 組的 HRQOL 嚴重惡化率為 35%，無 PCI 組為 22% (SS)。
      • 結論: 應為患者提供顱預防性照射以獲得生存益處，但應告知患者顱預防性照射可能產生的不良影響。
  • Gustave-Roussy PCI-88，1998 年 (法國) PMID 9857997 -- "完全緩解的小細胞肺癌患者的顱預防性照射的控制臨床試驗。" (Laplanche A, Lung Cancer. 1998 年 9 月;21(3):193-201.)
    • 多中心隨機試驗。211 名處於 CR 狀態的小細胞肺癌患者 (目標 1100 名患者)。每個中心可自行決定顱預防性照射方案 (但放射治療劑量為 24-30 Gy，劑量 <=3 Gy，時間 <3 周)。平均隨訪時間為 5 年。由於 PCI-85 的結果使他們相信應向所有患者提供顱預防性照射，該試驗提前終止。
    • 4 年 OS: +PCI 22% vs. -PCI 16% (NS)
    • 4 年腦轉移: +PCI 44% vs. -PCI 51% (NS)
  • UKCCCR/EORTC，1997 年 PMID 9470828 -- "誘導治療後完全緩解的小細胞肺癌患者應進行顱預防性照射: 一項多中心隨機試驗的結果。英國癌症研究協調委員會 (UKCCCR) 和歐洲腫瘤研究與治療組織 (EORTC)" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 年 10 月;33(11):1752-8.)
    • 隨機試驗。314 名患者。侷限期小細胞肺癌，處於 CR 狀態。隨機分配到 +PCI (36/18、24/12、30/10、8/1，其他根據治療醫生的意見) 或 -PCI 組。
    • 腦轉移: +PCI 組更好，HR 為 0.44。DFS +PCI 組更好，HR 為 0.75。放射治療劑量 24/12 與 -PCI 組相同，但劑量更高更好。
    • OS: 無差異。
    • 毒性: 兩組患者在進行顱預防性照射之前均出現損害，在 6 個月和 1 年後出現額外損害，但 +PCI 組和 -PCI 組之間無差異。
    • 結論: 對於 CR 患者，應提供顱預防性照射。劑量可能應大於 24/12。
  • RTOG 摘要，1996 年 -- "一項關於完全緩解的小細胞肺癌患者顱預防性照射 (PCI) 與觀察 (OBS) 的 III 期隨機試驗: 東部腫瘤協作組和放射腫瘤學協作組一項未完成試驗的最終報告。" (Wagner Jr H, Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:876. (摘要 1120).)
    • 隨機試驗，提前終止。中位隨訪時間為 1.5 年。
    • 腦轉移: +PCI 19% vs. -PCI 53%; 中位 OS: +PCI 3.9 個月 vs. -PCI 6.5 個月 (NS)
  • Gustave-Roussy PCI-85 (1985-1993) -- PCI 24/8 與觀察。
    • 隨機試驗。294 名小細胞肺癌患者，在初始治療後處於 CR 狀態。侷限期 (~80%) 或廣泛期患者均符合條件。第 1 組) PCI 24/8 vs 第 2 組) 觀察。進行廣泛的神經心理測試。主要終點是腦轉移的發生。
    • 1995 年 PMID 7707405 -- "完全緩解的小細胞肺癌患者的顱預防性照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 年 2 月 1 日;87(3):183-90.)
      • 結果: 2 年孤立腦轉移發生率 PCI+ 19% vs PCI- 45% 19% (SS); 腦轉移發生率 40% vs 67% (SS)。98% 的腦轉移發生在頭兩年。2 年 OS: PCI + 29% vs PCI- 21% (NS)
      • 毒性: 神經心理功能或 CT 掃描無差異。
      • 結論: 處於 CR 狀態的患者接受顱預防性照射可降低腦轉移風險，應透過更大規模的研究測試其對 OS 的潛在影響。
  • 岡山，1993 年 (日本) (1981-1986) PMID 8069603 -- "完全緩解的小細胞肺癌患者顱預防性照射的比較研究: 長期隨訪結果。" (Ohonoshi T, Lung Cancer. 1993 年 10 月;10(1-2):47-54.)
    • 隨機試驗。46 名處於 CR 狀態的患者，+/- PCI。中位隨訪時間為 8.5 年。
    • 腦轉移復發：+PCI 22% vs. -PCI 52% (SS)。僅腦轉移：+PCI 4% vs. -PCI 17% (NS)。
    • 5年OS：+PCI 22% vs. -PCI 13% (NS)
    • 毒性：晚期神經毒性不常見；PCI組僅1例輕微惡化


其他報告

  • 邁阿密，2001 PMID 11404503 -- "對接受化療和鞏固放療後，病情侷限的小細胞肺癌患者進行兩次每日預防性顱腦照射：單機構II期臨床試驗報告。" (Wolfson AH, Am J Clin Oncol. 2001 Jun;24(3):290-5.)
    • II期。27例LD-SCLC患者，CR後接受PCI 30-36 Gy，1.5 Gy BID。15例患者接受，12例患者拒絕。中位隨訪20個月
    • 2年DFS：+PCI 54% vs. -PCI 0% (SS)。2年OS：+PCI 62% vs. -PCI 23% (SS)
    • 毒性：無差異
  • 1973 PMID 4354042 -- "小細胞癌的初始治療是否應包括全身化療和腦部照射？" (Hansen HH, Cancer Chemother Rep 3. 1973 Mar;4(2):239-41.)
    • 最初對PCI的建議

PCI劑量方案

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  • 沒有足夠的資料來提出建議
    • 常見的分割方案是25/10（這也是正在進行的RTOG和EORTC試驗中的“標準”組）
    • 有證據表明，30-36 Gy，2-3 Gy/fx或BED等效劑量可產生良好的反應（儘管RTOG 02-12表明增加劑量沒有益處）
    • 低於24/12的劑量無效
    • RTOG/EORTC研究結果應提供明確的解釋；在摘要發表（ASCO 2008）中，25/10在腦控制方面似乎與較高劑量相當，但在總體生存率方面優於較高劑量


  • Intergroup PCI99-01 / EORTC 00223-08004 / RTOG 02-12 (1999–2005)
    • 隨機。720例L-SCLC患者，化療+胸部RT後CR。臂1）PCI，標準劑量25/10 vs 臂2）PCI，高劑量（36/18 QD或36/24 1.5 Gy BID）。所有患者在基線時都接受了腦部影像檢查。主要終點為2年時腦轉移的發生率
    • 2009 PMID 19386548 -- "對接受化療和胸部放療後，病情侷限的小細胞肺癌患者，進行標準劑量與更高劑量預防性顱腦照射（PCI）（PCI 99-01，EORTC 22003-08004，RTOG 0212和IFCT 99-01）：一項隨機對照臨床試驗。" (Le Pechoux C, Lancet Oncol. 2009 Apr 20. [Epub ahead of print]). 中位隨訪39個月
      • 結果：2年腦轉移發生率，標準劑量29% vs. 高劑量23% (NS)。2年OS 42% vs. 37% (p=0.05)
      • 毒性：疲勞30/34%，頭痛24/28%，噁心/嘔吐23/28%
      • 結論：更高劑量PCI並不能顯著降低腦轉移發生率，但顯著增加了死亡率。25/10的PCI應繼續作為標準治療
  • 薩斯喀徹溫省，2003 (加拿大) PMID 12788167 -- "病情侷限的小細胞肺癌患者長期生存的20年隨訪研究，以及預後和治療因素的概述。" (Tai P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jul 1;56(3):626-33.)
    • 回顧性。登記處回顧，1417例SCLC，244例病情侷限。
    • 10年特定原因生存率：15%
    • PCI：劑量方案無差異（範圍從15/10到33/12）
  • 格利維採，1998 (波蘭) PMID 9531363 -- "小細胞肺癌預防性顱腦照射的劑量反應關係。" (Suwinski R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 1;40(4):797-806.)
    • 薈萃分析。分析腦轉移復發與劑量和PCI時間間隔之間的關係。“早期”PCI <60天原發治療，“晚期”PCI >60天原發治療
    • 早期PCI：無劑量效應，無閾值劑量。晚期PCI：劑量閾值約15-20 Gy
    • 結論：為了消除復發的可能性，所需的劑量為30-35 Gy，2 Gy/fx
  • 威斯康星州，1985 (1974–1984) PMID 4083270 -- "預防性顱腦照射的最低有效生物學劑量是多少？" (Komaki R, Am J Clin Oncol. 1985 Dec;8(6):523-7.)
    • 回顧性。327例患者接受化療（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和/或甲氨蝶呤）。PCI在診斷後的第一週進行，與化療#1同時進行。
    • 1年腦轉移機率：25/10或30/10相似，約10%。
    • 毒性：無明顯的晚期神經毒性

神經毒性

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  • 人們擔心PCI的神經毒性
  • 在完成誘導化療後，在PCI之前，患者存在明顯的神經毒性
  • 隨機PCI試驗的資料沒有得到很好的報告，但神經毒性似乎在進行或不進行PCI的情況下相當
  • 正在進行的RTOG和EORTC試驗有望提供更多資訊


  • 梅奧診所，2004 PMID 15328816 -- "小細胞肺癌患者的認知功能障礙：發生率、原因和管理建議。" (Kanard A, J Support Oncol. 2004 Mar-Apr;2(2):127-32; discussion 133–5, 138–40.)
    • 回顧。認知功能障礙患病率15-90%
  • 愛丁堡，1997 PMID 9470828 -- "在小細胞肺癌誘導治療完全緩解後，預防性顱腦照射是必需的：一項多中心隨機試驗的結果。英國癌症研究協調委員會 (UKCCCR) 和歐洲癌症治療與研究組織 (EORTC)" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.)
    • 詳情見上文。隨機。314例患者。病情侷限的SCLC患者，CR。隨機分組至+PCI（36/18、24/12、30/10、8/1）或-PCI
    • 毒性: 兩組患者在進行顱預防性照射之前均出現損害，在 6 個月和 1 年後出現額外損害，但 +PCI 組和 -PCI 組之間無差異。
  • 居斯塔夫·魯西PCI-85，1995 (法國) PMID 7707405 -- "對完全緩解的小細胞肺癌患者進行預防性顱腦照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 Feb 1;87(3):183-90.)
    • 詳情見上文。隨機。294例SCLC患者，CR。接受PCI至24/8觀察。廣泛的神經心理測試。
    • 2年毒性：無差異。CT掃描異常程度相當 (+PCI 27% vs. -PCI 21%，NS)
  • MD安德森癌症中心，1995 PMID 7642416 -- "對接受化療+胸部RT/切除後，病情侷限的小細胞肺癌患者，在預防性顱腦照射前和照射後不久進行認知功能評估。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Aug 30;33(1):179-82.)
    • 前瞻性。30例病情侷限的SCLC患者，化療後CR + 胸部RT/切除。在PCI前進行神經心理測試。9例患者有既往神經病史，21例患者為“正常”。11例患者在PCI後6-20個月進行後續測試
    • 初始評估：29/30 (97%) 在PCI前有認知功能障礙。主要是言語記憶、額葉功能障礙、精細運動協調。在正常患者中，20/21有損害
    • PCI後評估：無顯著差異
  • 愛丁堡，1994 (英國) PMID 7654431 -- "小細胞肺癌長期生存者神經和認知損害。" (Cull A, Eur J Cancer. 1994;30A(8):1067-74.)
    • 回顧性。64例緩解>= 2年的患者，52例接受PCI，召回進行評估
    • 一般功能：95%狀態<=1，9/37神經檢查異常
    • 神經心理測試：80%的患者至少在一項檢查中出現損害，54%的患者在兩項或更多項檢查中出現損害。明顯的功能障礙。無法得出關於PCI的結論，因為只有少數患者沒有接受PCI
    • 劑量反應：8/1的患者在多個分割中，比接受較高劑量的患者受損程度更輕

決策分析

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  • MD安德森癌症中心，2006 PMID 16877726 -- "對小細胞肺癌患者進行預防性顱腦照射的決策分析。" (Lee JJ, J Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3597-603.)
    • 評估PCI對病情侷限的SCLC患者的風險/益處（QALE = 質量調整後的預期壽命），透過改變生存率和神經毒性 (NT) 來實現。神經毒性沒有得到很好的報告，因此對“輕度”或“中度”進行了建模
    • 基線：5年OS +PCI 26% (來自Turrisi PMID 9920950)，5年OS -PCI 22% (估計相當)。如果輕度NT，QALE +PCI 4.31 vs. -PCI 3.7 (SS)。如果中度NT，QALE +PCI 4.2 vs -PCI 3.7 (SS)。
    • 如果假設生存率提高：5年OS +PCI 40%，-PCI 36%。+PCI對於輕度/中度NT仍然更好，但對於嚴重NT而言不值得
    • 結論：以目前的OS而言，在輕度/中度神經毒性情況下，PCI是值得的。隨著OS的提高，神經毒性的影響變得越來越重要，但如果神經毒性輕微，PCI仍然是值得的


待分類

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  • 摘要 — "小細胞肺癌是否需要預防性顱腦照射？" Fleck 等。J Clin Oncol. 1990 Feb;8(2):209-14.
  • 評論。“腦部照射和小細胞肺癌的全身化療：危險的聯姻？” Turrisi。J Clin Oncol. 1990 Feb;8(2):196-9.
  • 梅奧診所回顧性研究。45 Gy，15個分割，分次治療。43例患者。所有5年存活的患者都接受了PCI。
  • Bonner，NCCTG。摘要，尚未發表。BID TRT，每日化療（依託泊苷和順鉑），在第3-4周進行PCI，並在第4-5周開始TRT。認知能力或生活質量無差異。區域性控制不優於常規治療，但5年OS 24%，MS 20個月。
  • 摘要 全文 — "病情侷限的小細胞肺癌患者，進行先期加速胸部放療聯合化療和可選先期預防性顱腦照射的II期臨床試驗。阿爾卑斯山區胸部腫瘤學組。" Hugli 等。J Clin Oncol. 2000 Apr;18(8):1662-7.
    瑞士研究。PCI在第一週期進行。
  • 薈萃分析，17項試驗。腦轉移率，60% vs 40%。輕微的生存優勢。亞組分析顯示，不同劑量分割方案之間沒有差異。
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